涂俊才综述 周平审校

综 述

不明原因发热病因诊断研究进展

涂俊才综述 周平审校

不明原因发热；病因；诊断方法

不明原因发热(fever of unknown origin，FUO)是以发热为主要临床症状，病因包括感染性疾病、肿瘤性疾病、非感染性炎症反应等，因其缺乏典型的临床症状和特异的实验室及影像学特征，给临床诊断带来极大的挑战，虽然当今诊疗技术飞速发展，但FUO的明确诊断率并未明显提高，仍是临床诊断的难题之一，现对FUO的诊断研究进展综述如下。

1 FUO的定义

1961年Petersdorf等[1]通过对100例发热患者的前瞻性研究总结后将FUO定义为：反复发热体温>38.3℃，病程超过3周(包括1周住院时间)，经过1周较完备的住院检查后仍不能明确诊断。1991年，Durack等[2]认为FUO的定义应当更加全面，一些随着医学进展而发生变化的疾病应纳入其内，如HIV感染和中性粒细胞减少症等。因此，将FUO定义修改为：保留“反复发热体温>38.3℃，病程超过3周”，将“经过1周较完备的住院检查后仍不能明确诊断”改为“住院检查3 d或门诊3次以上仍未明确诊断”，并将FUO患者分为4型：经典型(同Petersdorf等的1961年标准)、院内获得型、中性粒细胞减少型和HIV相关型。1998年我国专家根据国内的实际情况将FUO定义为[3]：发热持续2～3周，体温≥38.5℃，经详细询问病史、体格检查及常规实验室检查仍不明诊断。FUO时间定义上为3周，主要是为了排除自限性的病毒感染引起的发热，并且有足够的时间完成病史询问、体格检查和常规实验室检查。

2 FUO的常见病因及地区分布

由于引起FUO病因复杂，Knockaert等[4]将FUO病因分成：感染、肿瘤、非感染性炎性反应、其他疾病和未明热5大类，其中感染、非感染性炎性反应、肿瘤为FUO的3大主要病因。近年来的一些国外研究表明感染、肿瘤所占比例均下降，非感染性炎性反应和未明热所占比例上升[5～7]，谭星宇等[8]对我国1979—2012年成人不明原因发热中文文献分析结果与国外研究结果相似。FUO的病因构成在不同国家和地区有所不同，特别是在发达国家与发展中国家中存在差异。见表1。

注：文献发表时间为2000年1月1日—2014年2月1日，符合P-B或D-S标准，病例数大于50例；*.发达国家/地区与发展中国家/地区比较

2.1 感染性疾病 在多数研究文献及相关荟萃分析中，感染仍是FUO的主要病因，对发展中国家及发达国家21篇相关文献分析发现：感染在FUO中所占比例约为38.2%，与Hayakawa等[29]的研究比例接近，发展中国家感染所占比例为43.0%(26.0%～48.8%)，明显高于发达国家的29.3%(15.8%～57.4%)，差异有统计学意义(P<0.01)，对文献分析发现，发展中国家主要感染依次为：结核、感染性心内膜炎、伤寒及副伤寒、布氏杆菌病、脓肿、巨细胞病毒感染、泌尿系感染、疟疾及真菌感染等，结核感染中以肺外感染多见。发达国家主要感染依次为：结核、感染性心内膜炎、脓肿、巨细胞感染、泌尿系感染及HIV感染等。发展中国家结核感染率较发达国家高，考虑与发展中国家经济落后关系密切，这与世界卫生组织的结核调查报告相吻合[30]。同时我们发现与经济发展水平明显相关的伤寒在发展中国家发病率明显高于发达国家。附红细胞体病、利什曼原虫、弓形虫等也能引起FUO。

2.2 非感染性炎性反应 非感染性炎性反应主要为结缔组织病，在FUO病因分布构成上，发达国家所占比例为23.4%(7.4%～36.0%)，明显高于发展中国家的19.1%(12.1%～38.0%)，差异有统计学意义(P<0.05)。发展中国家主要疾病依次为：成人Still病、血管炎、系统性红斑狼疮、未分化结缔组织病、风湿性多肌痛等；发达国家发病率依次为：血管炎、成人Still病、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛及类风湿性关节炎等。成人Still病、血管炎、系统性红斑狼疮不论在发达国家还是发展中国家，在FUO非感染性炎性病因中，都是最常见的疾病。其原因可能与这些疾病早期表现不典型，无特异性的临床症状和体征有关。成人Still病更是没有特异性的临床表现和特异性的检查方法，其诊断主要依靠排除感染、肿瘤及其他自身免疫性疾病[31]。

2.3 肿瘤相关性疾病 我国相关研究发现肿瘤在FUO中所占比例呈下降趋势[8，9]，这与国外的研究结果一致[4，32]。肿瘤在FUO中占12%左右，发展中国家发病率11.3%与发达国家11.4%差距不大，差异无统计学意义(P>0.05)，考虑与近年来肿瘤诊断技术的快速发展和各国对肿瘤性疾病的重视有关。发展中国家和发达国家肿瘤发病情况基本相同，依次为：血液系统疾病(以淋巴瘤、白血病、嗜血细胞综合征等为主)、消化道肿瘤(以肠道肿瘤、胃癌、肝癌等为主)、泌尿系肿瘤(以肾癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌等为主)、呼吸系统肿瘤(以肺癌、支气管癌等为主)。近年来以发热、白细胞、中性粒细胞、红细胞进行性下降、凝血功能下降、肝脾肿大、肝功能严重损害为主要临床表现，以“炎性因子风暴”为主要病理生理表现的嗜血细胞综合征因病情凶险，预后较差，逐渐引起临床医师的注意，原发性噬血细胞综合症为常染色体隐性或性染色体隐性遗传病，部分患者可由感染触发；继发性噬血细胞综合征主要由感染、自身免疫性疾病、肿瘤直接引起[33]。区域性流行的家族型地中海热也是FUO的病因之一，基因检测可明确诊断。

2.4 其他疾病 引起FUO的其他类疾病主要包括：坏死性淋巴结病、炎性肠病、药物热、伪热及亚急性甲状腺炎等，其他疾病约占FUO患者总数的7.7%，发达国家所占比例9.1%(0～20.2%)高于发展中国家7.0%(2.0%～17.3%)，差异有统计学意义(P<0.05)，发展中国家依次为：药物热、坏死性淋巴结炎、炎性肠病(克罗恩病、溃疡性结肠炎)、亚急性甲状腺炎、结节病等；发达国家依次为：药物热、习惯性高热、结节病、坏死性淋巴结炎、亚急性甲状腺炎、炎性肠病(克罗恩病、溃疡性结肠炎)等。药物热在临床上越来越常见，因此全面了解患者的处方药、非处方及中草药的用药信息非常必要，药物热可发生于用药过程中的任何时间[34]，一般停药3～5 d体温可逐渐降至正常[35]，部分代谢速度慢的药物常需停药1周才能使体温恢复至正常[36]。肺栓塞、心肌梗死、下肢静脉血栓也可导致FUO。

2.5 未明热 未明热约占FUO患者总数的23.3%，发达国家为26.8%(16%～51%)，高于发展中国家的19.6%(14.9%～33.0%)，差异有统计学意义(P<0.01)。随着时间的推移未明热构成比逐渐升高[4，9，32，37]，这主要由于诊断标准引起的选择偏移所致：随着诊断技术的不断发展，使得感染及肿瘤早期即可发现，降低了肿瘤、感染比例，从而使得未明确病因比例上升。由于发达国家诊疗技术较发展中国家先进，使得肿瘤、感染的构成比下降较发展中国家更加明显，进而使未明热所占的比例较发展中国家更高。

3 FUO的诊断路径

FUO的诊断包括确立FUO和FUO病因诊断。确立FUO首先确定患者发热是真实的、近期的，并符合FUO的定义标准。经典FUO定义中“1周较完备的住院检查”，包括详细的病史、系统全面的体格检查和常规实验室检查。 然后重点集中于FUO病因诊断。

3.1 详细地询问病史和体格检查 病史应包括患者的现病史、药物治疗史、既往疾病史、流行病史、旅行史、乙醇和药物接触史、职业暴露史、动物接触史、性病史、家族史等；其次体格检查应全面、系统，包括检查眼睛、口腔、皮肤、颞动脉、浅表淋巴结、腹部、胸部、甲状腺、直肠、前列腺、血管杂音等，考虑有些症状在疾病初期未出现，因此反复的体格检查可发现对疾病诊断有用的症状。

3.2 一般检查 FUO诊断所必须的常规实验室检查尚无统一标准，一般认为至少应包括外周血常规检查、尿液镜检、常规生物化学检查、红细胞沉降率、C反应蛋白、降钙素原、尿培养、血细菌培养(至少2次)、风湿免疫性疾病相关抗体、PPD实验、感染病原学相关检查(包括HIV、EBV、CMV的DNA及抗体检测)等。T细胞亚群和B亚群检测可为FUO的病因诊断提供线索，实验室基因检测对高度怀疑家族型地中海热、原发性噬血细胞综合征等遗传性疾病引起的FUO诊断有帮助；胸部X线片，腹部超声作为常规检查。胸部CT能发现较小的结节，对肿瘤、真菌感染、结核感染及肺门部、纵膈内淋巴瘤诊断有提示意义；腹部CT发现腹腔内脓肿和腹腔内淋巴结增生性疾病的敏感度高达71%～100%，并能对2种疾病进行鉴别诊断[5，36]，因此胸腹部CT可推荐为影像学的首选。磁共振成像对腰大肌脓肿及腰椎结核诊断方面有帮助。

3.3 侵入性检查 根据病史、体格检查、实验室及影像学检查结果综合分析大多数FUO患者病因能明确诊断，但仍有部分患者不能明确诊断，进一步的检查应根据当地流行病学、检查的花费及对疾病诊断意义进行选择，淋巴结活检在淋巴结肿大患者中有重要意义，对淋巴瘤和坏死增生性淋巴结病具有确诊意义，但淋巴结结核、淋巴瘤可表现为嗜酸性淋巴结肉芽肿，必要时需再次活检。肝脏活检在鉴别肝癌、淋巴瘤、肉芽肿、感染性结节及自身免疫性疾病有一定意义。骨髓活检对淋巴瘤、白血病、骨髓瘤意义重大，对感染也有提示作用，同时骨髓活检是预测血小板减少和贫血最可靠的方法[24]。

3.4 针对性检查

3.4.218F-FDG PET/CT的应用：18F-FDG PET/CT显像能反映体内葡萄糖代谢状态，由于大多数癌细胞中的糖酵解作用比正常细胞强，因此18F-FDG会在大多数肿瘤细胞内大量聚集。此外，中性粒细胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞等炎性细胞及其他炎性病变和炎性物质也可以对F-FDG非特异性摄取，所以18F-FDG PET/CT显像也可以显示感染性及炎性病变，应用于FUO中可以明确炎性和肿瘤的部位[43，44]，多个研究[26，28，45～48]中发现18F-FDG PET/CT在FUO患者诊断中有用率可达45%～89%，敏感性为67%～100%，特异性33%～81%，Dong等[49]荟萃分析发现18F-FDG PET/CT对FUO病因诊断的敏感性与特异性分别为98.2%与85.9%。但其对不明原因发热患者中感染、自身免疫性疾病诊断有效率明显低于肿瘤，同时受抗感染及激素等治疗的影响[50]，并且其价格昂贵，因此需综合考虑后再做选择。

3.5 诊断性治疗 诊断性治疗是FUO常用的方法，但是有可能掩盖症状、延误诊断；其次经过详细检查后仍不能诊断的FUO患者预后良好。某些特殊情况下经验性治疗是合理的，例如对高度怀疑结核但相关检查均阴性的FUO患者(特别是老年[51]、长期使用激素及免疫抑制剂患者)应用经验性抗结核治疗，大部分患者发热缓解； 同时还应考虑到少数肺外结核依靠单纯药物治疗不能完全凑效，需结合手术或引流等其他手段治疗[52]。因而认为诊断性治疗是诊断结核的重要方法之一[29，53]，并建议对此类患者长期随访。中性粒细胞减少型、医院获得型及HIV相关型FUO患者因免疫力低下，感染性病因比例更高，且病情发展急骤，早期经验性抗感染治疗显得更加重要。

4 总 结

FUO的病因复杂，引起FUO的疾病超过200种，其中有一些少见病、罕见病，但其较为常见的病因更多是一些临床表现不典型的、缺少特异性检查手段的常见病，在所有引起FUO的疾病中，结核感染和恶性淋巴瘤是最常见的、也是最难诊断的2个疾病，确诊均有赖于组织免疫病理学的检查。虽然医学研究水平的不断进步和发展，特别是医学影像学、临床分子生物学以及临床免疫学等方面的进展，使我们对FUO病因的认识不断进步，但其确诊率并未明显提高，从回顾的文献中我们看到，仍然有相当比例的FUO患者未能找到病因，不能确诊。FUO的临床诊断及鉴别诊断仍然是临床医师需要面临的一大挑战。目前，对于FUO的临床诊断及鉴别诊断，国内外尚无公认的临床诊疗指南，只有通过全面、认真、仔细地询问病史和体格检查，科学合理地选择有关辅助检查，不断积累临床实践经验，FUO的诊疗水平才能不断提高。

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100142 北京,解放军空军总医院感染内科

周平，E-mial：zhoup428@sina.com

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2014-03-27)