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透明质酸在紫杉醇新型给药系统中的应用

2014-03-06武玉敏

药学研究 2014年8期
关键词:透明质紫杉醇靶向

武玉敏

(山东大学药学院,山东济南250012)

透明质酸在紫杉醇新型给药系统中的应用

武玉敏

(山东大学药学院,山东济南250012)

透明质酸是一种酸性黏多糖,其作为优良的药物载体,具有生物相容性良好,生物可降解的特性,同时可与肿瘤细胞表面富含的CD44、RHAMM等受体结合,目前已成为抗肿瘤药物递送载体研究的主要热点。本综述主要通过查阅近年文献,对透明质酸在紫杉醇新型给药系统中的应用进行综述。

透明质酸;紫杉醇;给药系统

透明质酸(hyaluronic acid,HA)是以D-葡萄糖醛酸-N-乙酰氨基葡萄糖为双糖单位组成的线性大分子酸性黏多糖,可与肿瘤细胞表面富含的CD44、RHAMM等受体结合,激活针对HA的细胞内信号通路或激活HA的内化作用,而调节细胞的运动等行为[1,2]。因其良好的生物相容性和可降解性,以及对肿瘤细胞的高亲和性和抗肿瘤辅助治疗作用,透明质酸已经用于多种抗肿瘤药物的递送,包括紫杉醇,多西他赛,多柔比星等,成为目前抗肿瘤药物递送载体研究的主要热点[3,4]。本文就透明质酸在紫杉醇新型给药系统中的应用作一总结。

1 胶束

聚合物胶束作为药物载体发展于20世纪90年代,它是由两亲性聚合物在水溶液中自发形成的一种自组装结构。其结构一般由亲水性片段(如聚乙二醇)形成外壳,疏水片段(如二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)形成内核,构成独特的核-壳结构,可将难溶性药物包载于内核中。聚合物胶束的粒径一般小于100 nm,具有载药量高、载药范围广、稳定性好、体内滞留时间长等特点,可提高药物稳定性和生物利用度,减轻不良反应,还可在表面连接具有特异性识别功能的靶向分子,实现主动靶向给药[5,6]。

Liu Y等[7]的研究表明CD44受体单靶向(HA-C18)和叶酸、CD44受体双靶向(FA-HA-C18)透明质酸-十八烷基胶束制剂具有克服肿瘤细胞的多耐药性、并提高药物的肿瘤分布的能力。与泰素溶液相比,载PTX的FA-HA-C18胶束对耐药肿瘤细胞的细胞毒性显著提高,这可能是由于活化受体介导的内吞作用增加了药物在细胞内的有效浓度。与单靶向胶束相比,双靶向胶束具有更好的抗多耐药性能。药代动力学研究表明,载PTX的HA-C18和FA-HA-C18胶束比泰素溶液具有更长的体内循环时间和较大的AUC。在MCF-7荷瘤小鼠中,HA-C18和FA-HA-C18胶束中的PTX的肿瘤分布浓度分别为泰素溶液的2.8和4.0倍。根据结果可知,双靶向FA-HA-C18胶束表现出极佳的抗多耐药能力和较高的药物肿瘤分布,这表明透明质酸的修饰提供了一种新的有效地用于癌症化疗药物递送的纳米平台。

韩雪等[8]将叶酸(FA)-PEG-DSPE与甲氧基聚乙二醇(MPEG)-DSPE的混合物作为载体材料,采用成膜水化法分别包载难溶性抗肿瘤药物9-硝基喜树碱(9-NC)和PTX,制成载药叶酸修饰聚合物胶束。所得叶酸聚合物胶束体外可显著增强难溶性抗肿瘤药物9-NC和PTX对肿瘤细胞生长的抑制作用,显示了叶酸介导聚合物胶束靶向肿瘤细胞的优越性。尽管不同抗肿瘤药抑制肿瘤细胞生长的效果不同,但经叶酸修饰后的载药胶束都不同程度增强了抗肿瘤药物杀伤叶酸受体高表达的肿瘤细胞的能力。

王竞等[9]以两亲性透明质酸-紫杉醇高分子前药(HA-PTX)为载体,制备包载PTX的高载药量纳米胶束;载药胶束PTX-HA-PTX化学偶联药物和物理包载药物总量高达41.8%,包封率高达95.4%,平均粒径为213.2 nm,Zeta电位为-15.5 mV;药物以分子状态或无定型状态存在于胶束内部;TEM和AFM显示胶束呈类球形。大鼠药代动力学结果显示,相对Taxol,PTX-HA-PTX胶束组的血药浓度时间曲线下面积(AUC)显著提高,而清除率(CL)显著下降,说明PTX-HA-PTX胶束可延缓PTX在体内的消除,延长PTX在体内的滞留时间,提高抗肿瘤效果。实验表明HA可作为优良的增溶载体,具有良好的应用前景。

2 纳米粒

纳米粒作为药物载体的一个主要障碍是装载的药物在血液循环过程中的意外突释。为了克服这个问题,研究人员[10]开发了一种光交联透明质酸纳米颗粒(C-HANPS),提高了肿瘤靶向给药稳定性。它们很容易通过紫外引发的与聚合物主链上的丙烯酸酯基团的化学交联来制备。CHANPS的大小与未交联的HANPS差别不大。然而,CHANPS在生理缓冲液中表现出显著高的紫杉醇(PTX)稳定性,并且加载的药物以缓释的方式释放。值得注意的是,在透明质酸酶存在的条件下,从C-HANPS的药物释放速率显著增加,这种酶在肿瘤细胞的细胞内区室中含量明显增多。在体外细胞摄取试验中,C-HANPS通过受体CD44介导的内吞作用被肿瘤细胞快速摄取,这个作用不会被光交联抑制。在非侵入性的动物成像结果表明,C-HANPS比未交联的HANPS表现出更高的肿瘤靶向能力,因为C-HANPS的高稳定性使其在体内的循环时间显著延长。由于药物的缓释效果和增强的肿瘤靶向能力,C-HANPS与游离PTX和未交联的HANPS相比显示出更高的治疗效果。这些数据表明C-HANPS作为肿瘤靶向药物载体的潜力。

研究人员[11]合成了一种两亲性透明质酸(HA-G-全反式维甲酸)(HRA)结合物作为肿瘤靶向纳米载体。载PTX的HRA纳米颗粒具有高的承载能力和良好的生物相容特性以及合适的粒径。细胞活力测定法表明,PTX加载HRA纳米颗粒显示出浓度和时间依赖的细胞毒作用。此外,它们在诱导肿瘤细胞的凋亡中显示明显的优越性。细胞摄取分析表明,HRA纳米粒子可以被细胞有效地吸收通过内吞途径和运输进入细胞核,分别得益于HA受体介导的内吞作用和ATRA诱导的核易位。HRA纳米颗粒具有靶向运送药物至肿瘤的作用。此外,载PTX的HRA纳米颗粒表现出更大的肿瘤生长抑制效应在体内具有降低的毒性。因此,HRA纳米颗粒可以被认为是用于癌症联合化疗的一个有前途的靶向共运送系统。

张莉等[12]制备了紫杉醇甘草次酸修饰透明质酸(PTX/GA-HA)纳米粒,纳米粒粒径为(321.2±8.2)nm,荷负电;载药量和包封率分别为31.2%±0.8%和90.3%±1.6%。体外释放动力学研究显示,在偏酸性介质中,PTX/GA-HA纳米粒具有更快的释药速度,同时,MTT实验显示其对多种肿瘤细胞具有杀伤作用,尤其对HepG2细胞的生长抑制作用最强,此外,细胞摄取实验表明,GA-HA纳米粒易被肿瘤细胞摄取。因此,PTX/GA-HA纳米粒具有优良的体内外特性,其成功制备将有助于提高抗肿瘤药物的肿瘤靶向治疗效果。该纳米粒可联合利用大分子物质在肿瘤组织EPR效应的被动靶向作用肿瘤细胞多种表面特异性受体发挥协同主动靶向作用和纳米粒对物理化学刺激的响应性靶向作用,增加药物在肿瘤部位的蓄积,提高治疗效果。

Saravanakumar等[13]通过碳二亚胺化学结合使一种氨基末端的亲水性低聚物结合到透明质酸(HA)主链上,合成了一个作为潜在药物载体的两亲性的透明质酸结合物,该低聚物具有独特的能力以提高紫杉醇(PTX)的溶解性。依靠低聚物之间的疏水性相互作用,该结合物可以在水性介质中形成自组装的纳米颗粒。其粒径为在274~356 nm的范围内,这取决于取代的亲水性低聚物的取代度。结合物的临界聚集浓度范围为0.034~0.125 mg·mL-1,随着亲水性低聚物的取代度升高而下降。该结合物被过度表达CD44(透明质酸受体)的肿瘤细胞株(SCC-7)选择性地摄取。纳米粒子可以包载PTX最高达20.7wt%。PTX从纳米颗粒的体外释放显著依赖于载药量,包含较大的药量的纳米颗粒释放率较低。细胞毒性试验结果发现,该载药纳米微粒HydroHA对SCC-7细胞比正常成纤维细胞(CV-1)表现出更强的细胞毒性。这些结果表明,HydroHA纳米颗粒具有潜力作为PTX的用于癌症治疗的载体。

He等[14]研究了HA涂层的聚氰基丙烯酸正丁酯(PBCA)纳米粒子,通过在透明质酸的存在下由铈离子引发的氰基丙烯酸正丁酯(BCA)自由基聚合而形成。纳米粒子大小为291~325 nm。模型抗癌药物PTX包封在带负电荷的纳米颗粒中,具有90%的最大包封率。体外释放表明,HA修饰可降低释放初期10 h内的突释效应,并实现后续188 h内的缓慢释放效果。溶血试验和MTT实验证明,HA涂层能显著降低细胞毒性。细胞摄取实验结果表明的肉瘤180(S-180)细胞摄取HA-PBCA纳米颗粒是PBCA纳米颗粒的9.5倍。给S-180荷瘤小鼠静脉给药后,PTX-HA-PBCA纳米颗粒比PTX-PBCA纳米颗粒或紫杉醇注射液,更有效的抑制肿瘤生长。因此,HA-PBCA纳米粒子是一种安全有效的疏水性抗癌药物全身用药的载体。

3 微球

殷殿书等[15]以透明质酸为载体材料制备PTX-HA冻干制剂,采用乳匀-冻干法制备冻干制剂,在冻干制剂中,紫杉醇以球形包封于透明质酸基质中;在溶液中,分散成平均粒径为80 nm的包覆微球。利用HA在溶液中额螺旋状构型,使紫杉醇微乳嵌合到HA的网状结构中,起到增溶和缓释作用。同时通过HA的亲和介导作用,使药物在肿瘤组织附近的浓度增大,提高药效。

4 脂质体

Yang等[16]研究了一种透明质酸涂层载紫杉醇的纳米脂质体(HA-NLCS)。阳离子PTX-NLC是通过熔融乳化技术制得,然后在表面涂布透明质酸(HA)。体外释放结果表明,HA-NLC中的紫杉醇释放速率显著性低于泰素组。体外细胞毒性结果表明,HA-NLC的细胞毒性在3种肿瘤细胞株中均优于泰素。小鼠体内抗肿瘤作用,结果表明:HA-NLC与泰素相比,具有更好的耐受性,并增加了抗肿瘤活性。此外,HA-NLC能延长纳米载体在体内的循环时间,进而提高紫杉醇在肿瘤中的蓄积,提高有效药物浓度。

Rivkin等[17]的研究也表明,HA涂层的PTX脂质自组装纳米簇能够实现CD44依赖的肿瘤靶向。

5 讨论

侵袭和转移是恶性肿瘤的主要生物学特征,而CD44系细胞黏附分子在整个过程中起到重要作用。研究表明,CD44在不同的细胞中表达差异。[18]。透明质酸由于其良好的生物相容性,可以降低给药系统的毒副作用,同时由于其CD44靶向作用,使得含透明质酸的紫杉醇载体具有靶向作用,促使紫杉醇在肿瘤中富集,进而提高抗肿瘤效果。此外,由于HA的大分子特性,以透明质酸作为药物载体还能对药物的释放具有延缓作用,进而实现缓释效应。综上所述,透明质酸在紫杉醇新型给药系统中具有多重优良特性,在未来新型给药系统的设计中有巨大发展潜力。

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Application of hyaluronic acid in the new type drug delivery system s of paclitaxel

WU Yu-min
(School of Pharmaceutical Sciences,Shandong University,Jinan 250012,China)

Hyaluronic acid is an acidmucopolysaccharide,as a drug carrier is excellent,with good biocompatibility,biodegradable properties,and can be combined with CD44,RHAMM receptor in the surface of tumor cells.Referring to recent literatures,the application of hyaluronic acid in paclitaxel new type delivery systems was reviewed in this article.

Hyaluronic acid;Paclitaxel;Drug delivery systems

R944

A

2095-5375(2014)08-0475-003

山东省计生委人口计生社会科学课题(No.33400005071205)

武玉敏,女,主管药师,研究方向:药剂学,E-mail:wuyumin@sdu.edu.cn

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