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第36例:临床表现皮疹、干咳、憋气、双下肢水肿

2014-03-06白洁菲陈未方理刚

中国心血管杂志 2014年4期
关键词:双下肢心肌病溃疡

白洁菲 陈未 方理刚

.疑难病例分析.

第36例:临床表现皮疹、干咳、憋气、双下肢水肿

白洁菲 陈未 方理刚

皮疹; 心力衰竭

患者男性,66岁。因“皮肤变红、瘙痒1年余,干咳、憋气、双下肢水肿10 d”于2013年5月21日入院。2012年初患者无诱因出现全身皮肤变红、增厚,伴瘙痒、脱屑,未诊治。2012年7月触及腋窝包块,最大直径4 cm,质韧,活动度可,无触痛。2012年10月因皮肤病变加重就诊我院,查血常规:白细胞计数11.18×109/L,嗜酸粒细胞(EOS)计数4.39 ×109/L,血红蛋白(HGB)113 g/L,血小板计数488×109/L;肝肾功能均正常,乳酸脱氢酶676 U/L;血沉22 mm/第1小时;高敏C反应蛋白(hs-CRP)10.30 mg/L;总免疫球蛋白E (T-IgE)631 kU/L;抗核抗体、抗可溶性核抗原抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)均阴性;结核感染T细胞斑点试验(TB-SPOT)阴性;粪便寄生虫3次阴性;FIL1P1-PDGFRA基因阴性;外周血涂片示EOS 35%,异形淋巴细胞3%;骨髓涂片示增生活跃,EOS比例升高至25%,片中见个别SS细胞。心电图示窦性心动过速,心率109次/min;超声心动图示心肌病变,室壁运动普遍减弱,左心房增大,左心室射血分数(LVEF)42%。胸腹盆腔CT见右肺下叶磨玻璃密度影,纵隔多发淋巴结肿大;腹膜后及肠系膜区多发小淋巴结。腹股沟淋巴结活检:符合皮病性淋巴结炎;行皮肤活检,病理示真皮全层血管周围较多慢性炎症细胞浸润,未见EOS,皮肤TCR基因重排(-),诊为红皮病,予甲基泼尼松龙片48 mg/d治疗,患者皮肤发红及瘙痒逐渐改善,淋巴结缩小。激素治疗后2 d EOS降至0.67×109/L;此后甲基泼尼松龙每周减4 mg。服用激素后3 d患者出现喘憋、不能平卧,考虑急性左心衰竭,临床予利尿扩血管治疗后好转。

分析 患者存在明确皮损,皮肤弥漫潮红,表面大量脱屑,符合红皮病诊断。红皮病常见病因包括:药疹、银屑病、恶性肿瘤如覃样肉芽肿、Sezary病、自身免疫病、高嗜酸粒细胞综合征(HES)等。患者无药疹、银屑病、恶性肿瘤如覃样肉芽肿、Sezary病、自身免疫病等证据。患者外周血EOS计数>1 500×106/L,超过1个月;连续3次行粪便寄生虫及幼虫鉴定均阴性,无过敏反应;存在皮疹、心脏、肺部病变,考虑HES。患者TCR基因重排(-),FIL1P1-PDGFRA基因阴性,故需考虑FIL1P1-PDGFRA基因阴性的HES可能性大。其治疗首选泼尼松1 mg.kg-1.d-1开始,缓慢减量。该患者服用足量激素后,症状明显好转。

2013年1月上旬患者受凉后出现发热,体温最高38~39℃,伴畏寒及咳嗽、咳白粘痰,拉丝,并逐渐出现憋气,夜间不能平卧,双下肢可凹陷性水肿,自行停用甲基泼尼松龙(当时20 mg/d)。2013年2月1日查血常规示白细胞19.11× 109/L,中性粒细胞89.1%,EOS 0%,HBG 108 g/L,血小板346×109/L;肝肾功能:丙氨酸转氨酶1260 U/L,肌酐135 mmol/L,乳酸脱氢酶3 800 U/L;肌钙蛋白I 0.101 ng/ml;N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)5 140.73 pg/m l;血沉51 mm/第1小时;动脉血气pH 7.546,PCO224 mmHg,PO263 mmHg,SiO292%,Lac 2.4 mmol/L;超声心动图示左心室壁各节段收缩幅度减低,LVEF 40%。胸部CT示双肺弥漫磨玻璃样改变。冠状动脉CT造影未见明显异常。考虑肺部感染、心力衰竭,予盐酸莫西沙星片、哌拉西林钠他唑巴坦钠、磺胺等抗生素及抗心力衰竭治疗,患者体温下降,但憋气无好转,氧饱和度进行性下降,胸部CT示双肺弥漫渗出影较前加重。2月6日行支气管镜及肺泡灌洗,灌洗液巨细胞病毒(CMV)-DNA为2 000 copies/ml,其他病原学检查阴性。诊断CMV肺炎明确,予更昔洛韦治疗4周,复查CT示双肺病变较前明显吸收。2月28日心肌磁共振成像示左心室收缩功能减低,LVEF 18%,部分心内膜延迟强化。

分析 患者有长期服用激素的基础,感染风险大。患者憋气,肺内间质病变、肝功能异常、白细胞升高,考虑存在肺部感染,病原菌需要考虑细菌、病毒感染,以及机会性感染如卡氏肺孢子虫肺炎(PCP)等。在给予积极抗细菌、抗PCP治疗后,患者体温正常;但氧饱和度进行性下降,这时纤维支气管镜支气管肺泡灌洗为诊断和治疗提供了有效的手段。本例患者支气管肺泡灌洗发现CMV-DNA升高,故CMV肺炎得以诊断,经过正规抗病毒治疗后,患者肺部症状和体征均明显好转。

图1 患者影像学检查

患者临床上有夜间不能平卧、双下肢水肿等心力衰竭症状,NT-proBNP显著升高,左心室收缩功能进行性降低。需要考虑下列原因:(1)CMV感染与心肌病变:病毒感染为心肌炎常见原因,其中以肠病毒如柯萨奇病毒较为常见,而CMV导致心肌炎均为个案报道。其主要临床表现为流感样症状,典型CMV感染症状可有视网膜炎、肺炎、肝炎、脑炎、胃肠道症状如腹泻、溃疡出血等。心脏方面可见轻度胸痛,磁共振成像表现为心外膜延迟强化[1],心肌活检可见淋巴细胞炎症、包涵体形成等,多呈现自限性或爆发性过程。文献报道在心肌炎死亡病例的心肌中,CMV感染其实很常见,其病毒DNA的总检出率可达43%。早期更昔洛韦治疗预后佳。本例患者CMV感染明确,但心脏磁共振成像显示为心内膜延迟强化,经积极抗病毒治疗全身症状明显好转,但心脏收缩功能进行性下降,故其心肌病变不能用单纯的CMV感染来解释;(2)HES与心肌病变:EOS浸润心肌即EOS心肌炎罕见,目前国外报道有30例[2]。其临床表现有发热、寒战、体质量下降、急性冠状动脉综合征样症状、心力衰竭、快或慢型心律失常、猝死等。诊断金标准是心内膜病理,即心肌间质可见EOS[2]。心肌病变分为3个阶段:急性坏死阶段,心肌变性坏死,患者可能出现心功能不全、心绞痛、心肌梗死或猝死;血栓形成阶段,EOS释放的颗粒可激活Ⅶ因子,促进血小板和单核细胞聚集,促进血栓形成;本阶段可存在肌钙蛋白的升高,也可在心腔内发现血栓的形成;纤维化形成阶段,当发展至纤维化阶段心脏病变很难逆转[3]。本患者考虑FIL1P1-PDGFRA融合基因阴性的HES,治疗策略为足量、足疗程泼尼松,治疗初期效果显著,EOS计数迅速降低。但患者治疗过程中自行停药,虽然第2次住院外周血EOS计数为0,而心肌病变却在进展,需考虑EOS心肌炎。组织中EOS释放的EOS阳离子蛋白(ECP)是引起组织损伤的毒性蛋白[3]。心肌组织中脱颗粒的EOS数目较外周血总EOS数目在心肌病变中意义更大,而血清中ECP水平正常可使EOS心肌炎逆转[3]。在本例患者,我们推测其心肌内存在脱颗粒的EOS浸润,其毒性蛋白造成心肌持续性的损伤,遗憾的是未能进行心内膜活检。应尽早、积极的糖皮质激素、羟基脲、酪氨酸激酶抑制剂(伊马替尼)以及免疫抑制剂等治疗,同时应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB),β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等抑制心脏重构、抗心力衰竭治疗。本患者虽然早期接受足量激素治疗,但病程中患者反复自行停药,是引起疾病进展的一个原因;(3)其他如心肌缺血、毒物/射线、微量元素、代谢等与心肌病变。结合病史及临床表现,本患者无相关证据。

患者2013年2月20日出现黑便,进行性加重的贫血(HGB由110 g/L降至78 g/L),诊断上消化道出血,予禁食水、抑酸、保护胃黏膜、肠外营养等内科治疗,胃镜明确为十二指肠球后溃疡(深大溃疡,直径大于2 cm,远端跨至降部)、溃疡出血,行溃疡钳夹及黏膜下注射止血。2013年3月11日患者病情稳定,带激素、抑酸药和抗心力衰竭药物出院。患者出院后自行停用所有药物。

分析 消化道溃疡出血诊断明确,老年人十二指肠球后溃疡特点是临床症状表现不典型,多数患者症状轻微甚至缺如,常表现为无痛性溃疡或以各种并发症(出血、梗阻等)为首发症状;并发出血时出血量较大,易导致出血性休克。该患者病程中应激、糖皮质激素、CMV病毒等多种病因对消化道溃疡出血起着协同作用。

2013年5月,患者无明显诱因出现尿量减少(300 ml/d),双下肢重度可凹性水肿,高枕卧位、干咳,偶有憋醒、咳粉红色泡沫痰,无发热。查体:生命体征平稳,双侧腋下及腹股沟可触及多发肿大淋巴结,最大者2 cm×2 cm,无触痛。双肺肩胛下角线第8肋下叩浊,双肺底闻及少许细湿啰音;心界向左下扩大,心律齐,未闻及心杂音;肝肋下1横指,移动性浊音(-);双下肢、腰骶部及阴囊重度可凹性水肿。查血常规:白细胞12.60×109/L,中性粒细胞85.7%,EOS 0.00×109/L,余阴性;生化:总蛋白58 g/L,白蛋白35 g/L,乳酸脱氢酶328 U/L;肌钙蛋白I 0.069 μg/L;NT-proBNP 12 549 pg/ml;心电图示窦性心动过速,心率125次/min,肢导低电压。5月27日磁共振成像示心肌灌注延迟成像:左右心室和左右心房心内膜下及左右房室瓣线样延迟强化,室间隔及左右心室部分乳头肌延迟强化,较2月份延迟强化范围明显增大(图1A)。超声心动图示全心大,左心室心内膜回声增强,左心室收缩功能重度减低(LVEF 12%,图1B),左心室舒张功能减低,肺动脉收缩压55 mmHg,下腔静脉增宽。PET/CT:未见明确放射性摄取增高,网状内皮系统基本正常,不支持血液系统恶性病变;未见实体瘤征象。肺高分辨率CT:双肺可见渗出影及胸膜下结节。胸部超声示双侧大量胸腔积液。入室后予抗心力衰竭及预防心室重构治疗,患者憋气症状逐渐好转,夜间可平卧入睡,双下肢水肿明显减轻。

分析 患者本次入院最突出表现为全心衰竭,心脏病变进行性加重。超声心动图示心内膜节段性增厚、回声增强;心肌磁共振成像也可见心房、心室、房室瓣及室间隔弥漫性延迟强化,提示HES心肌病变可以持续数月或更长。其原因在于组织中EOS释放的颗粒,成分为过氧化物酶、主要碱性蛋白,对细胞和血管内皮造成损伤;细胞因子如白细胞介素(IL)-3、IL-4、肿瘤坏死因子-a,以及ECP等毒性蛋白的持续存在进一步引起心肌的损伤。不规范的激素治疗可能使EOS计数减少,临床症状一过性好转,但是造成心力衰竭反复发作并加重。HES心脏受累预后很差,平均生存期9个月,3年生存期为12%。我院心内科、免疫科和病理科总结1990年至2006年EOS增多症患者心脏受累的临床和病理表现,发现EOS不仅损伤心肌本身,对间质和内膜的损伤也很明确。

患者出院后规律服用ACEI、β受体阻滞剂和螺内酯,心脏功能逐渐恢复,一般情况好,日常活动不受限,但皮肤仍有增厚、变红;多次查外周血EOS计数均为0。因患者EOS器官浸润证据尚不充分,且HES合并红皮病的原因尚不明确,需定期监测。1年后随访超声心动图显示心腔内径恢复正常,LVEF 60%(图1C)。

本例的一些治疗策略思考:(1)激素治疗:患者病初表现为EOS增高、红皮病,在除外恶性肿瘤、免疫疾病、寄生虫、过敏疾病等病因,结合TCR基因重排(-)、FIL1P1-PDGFRA基因阴性,故考虑FIL1P1-PDGFRA基因阴性的HES可能性大,及时给予足量激素治疗,降低EOS数目,减少其对脏器的侵犯。但该患者反复自行停服激素,引起病情进展。病程中患者反复发生心力衰竭,增加了死亡风险,延长住院时间,提高了住院费用。故良好的患者依从性及早期规范的治疗是改善预后的基础;(2)抗生素:长期服用激素的患者常存在免疫功能的紊乱,感染风险大,易发生机会性感染如结核、CMV病毒、PCP、隐球菌等;寻找感染证据,及时给予患者恰当的抗生素,可延长患者生存期;(3)抑酸治疗:长期服用激素患者也需定期监测粪便常规,及时发现消化道出血。老年消化道溃疡可以出血为首发症状;出血常不易控制,心肺代偿功能降低,死亡风险高。早期发现消化道病变,及早治疗,可降低难以控制出血引起的死亡;(4)抗心力衰竭治疗:患者病程中多次发生心力衰竭,正规抗心力衰竭治疗改善患者症状,提高生活质量。延缓甚至逆转心脏受累,改善心脏结构和功能。

本例提示对于EOS增高后出现心力衰竭的患者,应考虑EOS浸润心肌引起的心力衰竭,需明确EOS增高原因,尽快降低EOS,减少其对脏器侵犯;提高患者依从性与良好预后相关;长期服用激素患者应警惕机会性感染和消化道出血风险。

[1]Roubille C,Brunel AS,Gahide G,et al.Cytomegalovirus (CMV)and acute myocarditis in an immunocompetent patient[J].Intern Med,2010,49,131-133.

[2]Rizkallah J,Desautels A,Malik A,et al.Eosinophilic myocarditis:two case reports and review of the literature[J]. BMC Res Notes,2013,6:538.

[3]Kleinfeldt T,Nienaber CA,Kische S,et al.Cardiac manifestation of the hypereosinophilic syndrome:new insight[J]. Clin Res Cardiol,2010,99:419-427.

Case 36:rash,dry cough,short of breath and edema of lower extrem ities

Bai Jiefei,Chen Wei,Fang Ligang. Department of Cardiology,Peking Union Medical College Hospital,Peking Union Medical College,Chinese Academy of Medical Sciences,Being 100730,China

Rash; Heart failure

Chen Wei,Email:chenwei6@ medmail.com.cn

2014-07-30)

(本文编辑:谭潇)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.04.014

100730中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院心内科

陈未,电子信箱:chenwei6@medmail.com.cn

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