曾 洁综述 谢席胜，冯胜刚审校

（1.川北医学院，四川 南充 637000；2.川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院 肾内科，四川 南充 637000）

肾脏血流丰富，当血液中存在肾毒性物质时，肾脏极易受损。近年来，药物引起的肾损害已成为肾实质性急性肾衰竭的首要病因［1］。药物引起的肾损害有急性肾功能衰竭、肾病综合征、肾小管功能不全、慢性肾功能衰竭［2］。由于不同的药物引起肾损害的发病机制不同，其临床表现和预后亦不尽相同。因此，充分认识肾脏科常用药物引起肾毒性的机制以防治肾损害非常重要。以下主要针对肾脏科常用药物所致肾损害的机制进行阐述。

1 皮质类固醇激素

1935年，Edwards首次从肾上腺皮质分离得到可的松［3］。糖皮质激素（glucocorticoids，GC）为维持生命所必需，对人体的生理作用是多方面的，超生理量的GC 具有抗炎、抗过敏和抑制免疫反应等多种药理作用［4］，常被肾脏科医师广泛用于治疗肾脏疾病，包括原发性肾病综合征、肾小球肾炎、间质性肾炎等。其显著的疗效和肾毒性是一把“双刃剑”。皮质类固醇激素对肾脏有直接和间接的不利影响。直接的影响是改变基因的表达，导致肾脏肥大和纤维化。间接的影响是类固醇激素引起的高脂血症和高血糖促进肾脏疾病的进展。类固醇激素能够与糖皮质激素和盐皮质激素受体结合。生理情况下，盐皮质激素受体与11－羟基类固醇脱氢酶－2（11－hydroxy steroid dehydrogenase type 2，11－HSD2）的结合而不与内源性糖皮质激素结合。然而，当皮质类固醇过多或者酶的结合能力有限时，其强有力的盐效应导致保钠排钾，增加肾小球滤过率，减少肾小管对水分的重吸收，有利尿作用，甚至出现低钾性肾病［5～7］。此外，糖皮质激素有轻度抑制骨质，减少肾小管对钙、磷的重吸收而增加其排泄的作用，长期使用GC 可使尿钙、尿磷排出增加，产生高尿酸尿症，甚至引起肾结石或者肾钙化［7，8］。

2 质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）

在使用糖皮质激素的时候，常联用胃黏膜保护剂，尤其是PPI。PPI所致肾损害多为急性间质性肾炎，主要是免疫机制参与，是通过多种途径导致的其中包括细胞免疫和体液免疫，但以前者为主。药物及其代谢产物可作为半抗原，与肾小管基底膜（tubular basement？membrane，TBM）正常成分结合形成一种完全抗原，或沉积在肾间质内作为一种触发抗原；或药物在TBM（或肾间质）内模拟抗原进行正常表达，直接对抗该抗原而诱导免疫反应［9，10］。肾活检有助于诊断，立即停用PPI有助于避免肾脏进一步受损害，加用类固醇可以帮助消除炎症，以尽量减少慢性肾损害［11］。

3 利尿剂

利尿剂是一类通过抑制肾小管对水、电解质的重吸收，使尿量排出增多的药物。利尿剂可引起急性间质性肾炎、肾小管堵塞等肾脏损害；长期使用利尿剂可导致肾结石、尿沉渣异常和低钾性肾病等慢性改变。利尿剂可引起血流动力学改变，皮髓质血流重新分布，球管反馈系统作用消失导致髓质缺血［12］。袢利尿剂可以导致尿液酸化，并促进肾小管内Tamm－Horsfall蛋白的聚集，导致肾小管阻塞。由于袢利尿剂与血浆蛋白的结合率高，且通过在肾小管与有机酸的竞争的分泌而排泄，引起外源性和内源性有机酸的浓度增高引起肾损害［13］。另外，有研究表明：低剂量呋塞米（Furosemide）衰减I／R 诱导的细胞凋亡相关基因的转录，暗示呋塞米的作用机制在急性肾功能衰竭的一个可能的新的分子基础［14］。慢性低钾血症是噻嗪类利尿剂的主要不良反应之一。慢性低钾血症可引起肾肥大和肾小管间质纤维化，尤其是在外髓质［15］。噻嗪类利尿剂可引起的高尿酸血症发生，是由于肾小管分泌量的限制和尿酸竞争的结果，但不一定禁忌使用噻嗪类，特别是如果正在使用尿酸降低的药物，如别嘌呤醇［16］。Cheng Chen和Wei Liang［17］的实验研究证明：醛固酮通过抑制磷脂酰肌醇3 激酶／蛋白激酶b（phosphatidylinositol 3－kinase／Akt，PI3－K／Akt）和刺激的p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen－activated protein kinase，p38MAPK）信号通路可直接诱导原代培养的足细胞凋亡，且具有剂量和时间依赖性，而安体舒通可衰减ALD 诱导足细胞凋亡，从而定位这种化合物在人类肾损害的干预作为一个潜在的靶点。

4 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与血管紧张素受体拮抗剂（ARB）

高血压与肾脏关系极为密切，长期慢性高血压可引起肾动脉硬化，肾血流减少，导致肾功能受损；各种原发或继发性肾脏疾病在不同阶段均可能发生高血压。因此，有效控制高血压有益于延长肾衰竭患者生存期［18］。ACEI／ARB是最常使用的抗高血压药物之一。随机临床研究证实ACEI和ARB减少蛋白尿，防止肾小球和肾小管间质超滤蛋白的毒性，防止进展成慢性终末期肾病［19，20］。然而，ACEI和ARB 可能促使肾功能恶化，特别在已有肾功不全的患者。在药物所致的ARF 中，ACEI以22%排第二位［21］，ACEI致肾损害可能存在的危险因素有：①双侧肾动脉狭窄及单一肾或移植肾肾动脉狭窄。②肾动脉血栓形成。③肾内小动脉或微动脉病变。④多囊肾。⑤充血性心力衰竭。⑥合并利尿剂治疗［21］。ACEI以扩张肾出球动脉为主，引起肾血流动力学改变，导致肾灌注压下降和肾小球滤过率（GFR）下降而出现肾功能障碍［21，22］。此外，当患者肾功能不全较重时，ACEI或ARB类药物会因为阻断醛固酮系统而引起高血钾，还可加重肾损害［23］。

5 钙调磷酸酶抑制剂

钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNI）包括环孢菌素A 和他克莫司（FK506），CNI是强有力的免疫抑制剂。目前CNI导致肾毒性的机制尚不完全明确。CIN 引起肾毒性的机制主要有两个，一是扩血管因子如前列腺素E2和NO 减少以及缩血管因子如血栓素、内皮素和RAS增加，导致入球小动脉血管收缩，引起缺血性内皮细胞损伤，导致急性可逆的肾功能损害和严重的肾小管功能障碍。CIN 引起血管收缩是剂量依赖性及时治疗常是可逆的［24］。二是直接肾小管上皮细胞毒性，临床和实验证据已证实：CNI可引起肾小管上皮细胞线粒体空泡形成［25］。CNI肾毒性促进肾小管细胞凋亡和纤维化反应。此外，还观察到CNI可通过多种分子途径导致肾脏炎症。研究表明：CNIS肾毒性与核转录因子kappa b（NF－κB），转录活化子3（STAT3）和肌醇酶1α（IRE1α）活化有关［26］。据报道，约30%接受CsA 治疗的患者会出现重度肾功能失调。有研究表明：CsA 可通过多种途径激活细胞凋亡蛋白酶最终引起肾细胞凋亡和细胞内的共同通路介导细胞凋亡。这些途径提供了新的潜在的干预点，需要进一步研究证实［27，28］。Sarro E 等的研究结果表明，阻止蛋白质合成和细胞凋亡的药物能最有效的预防环孢素毒性，而抗氧化剂和钙代谢有关的化合物无法改善环孢素A 诱导的细胞毒性［29］。

6 铁剂

肾性贫血是CKD 尤其是透析患者常见的并发症之一。贫血可导致患者的生理异常，影响患者的生存和预后，纠正贫血可以有效的改善患者的生存率，重组人红细胞生成素 是其主要改善药物，通过补充铁剂可有效提高效果。铁剂是一种氧化剂，铁通过活性氧物质（如通过Haber－Weiss Fenton反应的氢氧根离子）的产生会导致肾损伤［30，31］。此外，活性氧还可引起内皮细胞功能障碍，高浓度的静脉铁可引起终末期肾衰患者的动脉硬化，动物试验证实超负荷的静脉铁可通过血管紧张素Ⅱ诱导肾脏转化生长因子－β（transforming growth factor－β，TGFβ）和I、Ⅳ型胶原的表达而引起肾损伤［32］。研究还发现静脉铁剂可能仅仅在短期内刺激体内炎症反应［31］。与葡萄糖酸铁相比，电子显微镜的研究表明，蔗糖铁优先积聚在肾小球系膜细胞和足状突细胞［33］。

7 活性维生素D及其类似物：

CKD 常伴有矿物质和骨代谢异常（mineral and bone disorder，MBD），可导致患者发生骨质疏松与骨折，并且会提高心血管疾病，血管钙化的发病率和患病率，严重影响患者的生活质量。补充维生素D 可用于预防与治疗慢性肾脏病骨矿物质代谢紊乱（CKD－MBD）。有系统综述表明，早期慢性肾脏病患者实现最佳的维生素D 状态（25（OH）D≥30ng／ml）可能每天需要超过2000IU 的维生素D［34］。动物实验结果表明活性维生素D 及其类似物具有肾保护作用［35］。但是，肾脏科医师应谨慎维生素D 中毒，高血钙和可能的血管钙化［36］。在临床研究中，维生素D 引起毒性的剂量高达10，000IU／d。当钙离子浓度超过14mg／dl，紧急干预是必要的，因为高钙血症形成后，在降钙素的调节下，钙盐广泛沉积，引起组织钙化，导致高钙血症性肾病［37］。Ca2＋在腺苷酸环化酶的介导下与广泛分布于髓襻升支钙受体结合，则cAMP 向ATP 的转换将减少，ATP依赖性的Na＋－K＋－2cl－钾通道受抑制，使氯化钠重吸收减少［34］。另外，在集合管管腔侧的钙受体与钙结合，将抑制水通道向管腔侧的表达，从而减少水的重吸收。因此，高钙血症引起髓襻升支对钠的重吸收减少和集合管的抗利尿激素作用受到抑制，以致肾髓质的渗透压梯度形成受损导致尿浓缩功能减退，引起多尿、脱水，导致肾前性肾功能衰竭的发生［38］。长期而缓慢进展的高钙血症会引起器质性肾损害。细胞内钙沉积有细胞毒性作用，使细胞变性、坏死。脱落的上皮细胞阻塞肾小管管腔，病理表现为慢性肾小管间质性肾炎所见。此外，高钙血症很容易形成肾结石，出现肾组织内钙化［38］。肾功能损害与高钙血症的程度相关［39］。由于维生素D 储存在脂肪组织，即使取消外源性维生素D 的摄入，其毒性作用仍可能持续数月［40］。

8 对比剂（contrast agent）

对比剂肾病（Contrast－induced nephropathy，CIN）的定 义通常是在没有其他引起肾功能损害的前提下，在首次使用对比剂后48小时内血肌酐增加至少0.5mg／dl或基线的25%［41］。据报道，糖尿病患者在接受冠脉造影时，即使在充分水化和使用低渗的对比剂的情况下，CIN 的发病率仍然很高。CIN 的发病机制包括通过改变肾血流动力学和增加代谢活动引起髓质缺血；对肾小球和肾小管细胞产生直接的细胞毒性作用；通过活性氧（reactive oxygen species，ROS）导致损害肾小球细胞，增加细胞通透性和损害肾小管上皮细胞特定的功能，导致细胞凋亡［41～45］。患者的潜在的肾功能不全或糖尿病肾病肾功能不全是增加CIN 的最大的风险。其他的危险因素包括：年龄、围手术期、充血性心脏衰竭、血容量、对比剂类型和联合使用的其他药物［45］。如果造影检查可能导致风险增加，至少应在注射对比剂前24h停止使用肾毒性药物、甘露醇和袢利尿剂，并且病人应充分水化（例如，每小时至少为1毫升／公斤体重，持续至少6小时，病人应继续喝水至检查前［46］。另外，抗氧化特性药物（N－乙酰半胱氨酸、抗坏血酸、碳酸氢钠）的应用可减少对比剂肾病，但上述预防肾功能衰竭的作用仍然未有定论。

9 小结

目前，肾内科常用药物肾损害虽然相对少见或仅发生于高危人群，但临床医生不可忽视这些药物潜在的毒副作用，尤其是高危人群或已有肾功能损害者，对可改变的危险因素应予以纠正。用药期间应密切监测尿液及肾功能的变化，警惕其可能导致的肾脏损害。争取早期发现、早期干预、早期治疗。一旦怀疑出现药物引起的肾损害，应及时停药，积极处理，必要时进行血液净化治疗。

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