薛 痕，常晓东，杨有京

（雅安市人民医院肾内科，四川 雅安625000）

心血管并发症是维持性血液透析（MHD）患者的首位死亡原因。已有研究证明在MHD患者体内存在氧化应激（OS）和微炎症状态，MHD患者氧化应激水平和慢性炎症状态与心血管并发症的发生密切相关［1］。因此，寻求有效的抗氧化和抗微炎症措施对减少MHD患者心血管并发症有着十分重要的意义。有研究显示，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物在体外可以减少白介素－1（IL－1），并降低心衰患者体内白介素－6（IL－6）水平［2］。但有关 ARB类药物对 MHD患者氧化应激水平和微炎症状态的影响，国内外报道较少。为此，我们对比研究了口服厄贝沙坦和未给予厄贝沙坦的MHD患者氧化应激和微炎症的指标的变化，以探讨口服厄贝沙坦是否可以减轻MHD患者的氧化应激和微炎症反应。

1 临床资料

选择在本院血液透析中心进行透析治疗半年以上的尿毒症患者，共46例。按照随机数字表进行统一编号，随机分为常规透析组和透析加厄贝沙坦组两组。透析加厄贝沙坦治疗组23例，男12例，女11例，平均年龄（59．31±9．58）岁，平均透析时间（44．28±3．96）月；其中原发性肾小球疾病12例、糖尿病肾病6例、高血压病1例、多囊肾2例、尿酸性肾病2例。常规透析组23例，男11例，女12例，平均年龄（57．79±11．04）岁，平均透析时间（46．56±7．8）月；其中原发性肾小球疾病13例、糖尿病肾病4例、高血压病2例、多囊肾1例、尿酸性肾病3例患者。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＜0．05）。同时选20名健康人作为正常对照。纳入标准：①内生肌酐清除率值（Ccr）＜10ml／min；②规律透析6个月以上，Kt／V≥1．2；③血透通路为动静脉内瘘；④接受至少3个月以上的重组人促红细胞生成素（rhEPO）皮下注射、铁剂口服治疗；⑤未口服ARB和ACEI类药物，未使用免疫抑制剂，未使用降脂药和糖皮质激素，未使用明确的抗氧化药物（vitc、vitE）和抗微炎症药物。⑥排除合并感染、恶性肿瘤、肝功能损害、急性冠脉综合征和脑血管意外者，观察过程中若出现感染等并发症则剔除，见表1。

表1 两组MHD患者的临床资料的比较Table 1 The clinical data of MHD patients

2 实验方法

2．1 血液透析 两组患者均使用同型号透析机（德国贝朗Dialog＋透析机），聚砜膜透析器（F7），采用碳酸氢盐透析，透析液流量为500ml／min，以肝素抗凝，血流量为200～300ml／min，每周3次，每次4h血液透析治疗，按国家规定透析器及管路均采用一次性耗材。

2．2 治疗方法 试验期间原降压药物根据血压情况调整用量，给予同一厂家生产的促红细胞生成素和铁剂。常规透析组给予常规血液透析治疗。透析加厄贝沙坦组患者在此基础上服用厄贝沙坦（杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司生产）150～300mg／d，服药时间为3个月，使所有患者血压尽量控制在＜140／90mmHg。

2．3 观察指标及检测方法 ①观察指标：记录用药前后患者的血压。分别于入组当日及实验结束日（即服用厄贝沙坦3个月后）血液透析前空腹安静状态下抽取非内瘘侧前臂静脉血，分离血浆，－70℃保存待测。②检测方法：采用硫代硫酸巴比妥法测定丙二醛（MDA），使用酶标仪检测晚期蛋白质氧化产物（AOPP），用比色法测超氧化物歧化酶（SOD），用酶联免疫吸附试验（ELISA）方法测定IL－6、TNF－α，用免疫比浊法检测超敏C－反应蛋白（hs－CRP）。

2．4 统计学处理 数据资料采用SPSS统计分析软件。组间比较采用方差分析和t检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

3 结果

3．1 三组血压及血浆氧化应激指标水平及变化 与正常对照组比较，常规透析组和透析加厄贝沙坦组血浆 MDA、AOPP水平均明显高升高（P＜0．05），SOD则明显降低 （P＜0．05）。厄贝沙坦治疗前，常规透析组与透析加厄贝沙坦组血压、AOPP、MDA、SOD水平差异无统计学意义（P＞0．05）。透析加厄贝沙坦组治疗3个月后所测的AOPP、MDA水平均低于服药前（P＜0．05），SOD水平则高于服药前（P＜0．05）。试验结束时透析加厄贝沙坦组与常规透析组比较，透析加厄贝沙坦组 MDA、AOPP水平明显降低（P＜0．05），SOD水平明显升高（P＜0．05）。常规透析组治疗前后相比较，血浆AOPP、MDA、SOD水平有明显差异（P＜0．05），见表2。

3．2 三组血钾及血浆微炎症指标水平及变化 与正常对照组相比较，常规透析组和透析加厄贝沙坦组血CRP、IL－6、TNF－α水平均明显高升高 （P＜0．05）。厄贝沙坦治疗前，常规透析组与透析加厄贝沙坦组血钾、CRP、IL－6、TNF－α水平差异无统计学意义（P＞0．05）。透析加厄贝沙坦组治疗3个月后所测的CRP、IL－6均低于服药前及治疗3个月后的常规透析组（P＜0．05），但仍高于正常对照组（P＜0．05）；透析加厄贝沙坦组治疗前后所测的TNF－α水平无明显变化（P＞0．05）。常规透析组在治疗3个月后所测的血浆CRP、IL－6、TNF－α水平与服药前比较均升高但差异无统计学意义（P＞0．05），见表3。

表2 三组血压及血浆氧化应激指标的比较（±s）Table 2 The blood pressure and plasma oxidative stress index

表2 三组血压及血浆氧化应激指标的比较（±s）Table 2 The blood pressure and plasma oxidative stress index

注：与正常对照组比较，①P＜0．05；与本组服药前比较，②P＜0．05；与常规HD组治疗前比较③P＞0．05；与常规HD组治疗后比较④P＜0．05；治疗组指常规透析加厄贝沙坦治疗组

组别 n SBP（mm Hg） DBP AOPP（μmol／L） MDA（μmol／L） SOD（μU／mL）对照组 20 132．1±8．7 75．2±4．4 18．67±5．26 4．27±0．83 138．79±23．25常规HD组 23治疗前 151．3±18．4① 89．8±19．5① 74．18±21．42① 8．87±1．45① 79．51±20．07①治疗后 150．7±17．2 91．4±20．3 82．31±22．67①② 8．94±1．62①② 61．24±19．58①②治疗组 23治疗前 153．6±17．9①③ 92．1±19．4①③ 78．59±23．17①③ 8．95±2．34①③ 76．97±18．51①③治疗后 145．8±17．7 88．7±16．2 52．52±20．23①②④ 6．57±1．53①②④ 102．33±22．36①②④

表3 三组血钾及血浆微炎症指标的比较（±s）Table 3 The potassium and plasma micro inflammation index

表3 三组血钾及血浆微炎症指标的比较（±s）Table 3 The potassium and plasma micro inflammation index

注：与正常对照比较，①P＜0．05；与本组服药前比较，②P＜0．05；与常规透析组治疗前比较③P＞0．05；与常规透析组治疗后比较④P＜0．05；治疗组指常规透析加厄贝沙坦治疗组

组别 n CRP（mg／L） IL－6（ng／L） TNF－α（pg／ml） K（μmol／L）对照组20 1．52±0．54 5．81±2．94 15．85±7．49 4．36±0．57常规HD组 23治疗前 5．27±3．21① 22．15±10．21① 57．31±12．48① 4．77±0．62治疗后 6．52±3．67① 25．14±11．63① 59．47±13．27① 4．51±0．54治疗组 23治疗前 5．16±2．14①③ 23．62±11．25①③ 58．46±12．87①③ 4．68±058③治疗后 3．12±1．25①②④ 12．34±7．48①②④ 50．24±11．47①4．75±0．73

3．3 厄贝沙坦的安全性 在整个治疗期间服用厄贝沙坦患者均未出现明显的不良反应，无明显的低血压、高血钾、血栓、出血等情况发生。

4 讨论

心血管疾病是维持性血液透析患者最常现的并发症。近年来的研究表明氧化应激反应与多种心血管疾病的发生有着密切的关系［3］。氧化应激是指机体组织或细胞内氧自由基增多和（或）清除能力降低导致体内活性氧家族（ROS）在体内或细胞内蓄积而引起的氧化损伤过程。氧化应激可以引起血管内皮细胞的损伤，从而引起心血管并发症的发生［4］。本研究显示，两组MHD患者MDA、AOPP水平均较正常对照组升高，SOD则显著低于正常对照组。两组血液透析患者入组治疗3月后MDA、AOPP水平均较入组前增高，SOD水平较入组前降低。这提示，维持性血液透析患者存在氧化应激反应，随着血液透析时间延长，MHD患者的氧化应激反应可能会更加明显。

尿毒症患者体内存在微炎症状态［5］。微炎症状态是机体在微生物、内毒素、各种化学物质、补体、免疫复合物等的刺激下，以单核巨噬细胞系统激活，白介素－1（IL－1）、白介素－6（IL－6）、CRP 等炎症细胞因子、急性时相蛋白等释放为中心的缓慢发生和持续存在的轻微炎性反应，是通过实验室检测才被发现的特殊状态。维持性血液透析患者慢性炎症状态产生的原因尚不明确。目前认为，终末期肾病时肾脏促炎症因子清除率下降，AGEs的堆积，遗传因素，慢性心衰，动脉粥样硬化和持续存在的潜在感染，均促进炎症的发生发展。此外，血透病人的瘘道感染、透析膜的生物不相容性和内毒素（LPS）等因素，可导致炎症产生［6］。微炎症状态与尿毒症患者心血管并发症的发生也是密切相关［7］。本研究发现，维持性血液透析患者CRP、IL－6、TNF－α水平均较正常对照组升高，证实血液透析患者存在微炎症状态。

血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可以调节众多与炎症有关的生长因子、细胞因子、趋化因子及黏附分子的表达，从而在机体炎症相关疾病中发挥重要作用。尿毒症患者存在肾素血管紧张素系统（RAS）的激活，而血液透析可以加重RAS的激活［7］。厄贝沙坦是一种AngⅡ受体拮抗剂，可在受体水平完全阻断AngⅡ的作用［8］。因此，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗剂具有抗炎作用。此外，有实验发现，AngⅡ可以通过刺激NAD（P）H 氧化酶的活性而导致活性氧族增加［7］。且体外实验证实血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂对动脉粥样硬化大鼠和2型糖尿病大鼠均具有抗氧化应激和抗动脉粥样硬化作用［9］。本研究发现透析加厄贝沙坦组患者在服药3个月后MDA、AOPP血浆水平明显低于服药前（P＜0．05），而SOD则明显升高（P＜0．05）。这证实厄贝沙坦的确具有抗氧化的能力，能够显著改善MHD患者的氧化应激状态。推测其抗氧化作用与抑制肾素血管紧张素系统激活有关。在整个研究期间服用厄贝沙坦的MHD患者血压无明显变化，对正常血压也无明显影响，提示我们厄贝沙坦改善MHD患者的微炎症和氧化应激状态不完全依赖其降压作用。MHD患者厄贝沙坦治疗期间无不良反应，耐受性良好。

5 结论

MHD患者存在氧化应激和微炎症状态，肾素血管紧张素系统激活可能是MHD患者氧化应激及炎症状态产生的原因之一。厄贝沙坦具有改善MHD患者氧化应激和微炎症状态的作用，从而可以减少心血管并发症的发生。

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