关注年轻人群的糖尿病分型

【编者按】近几年我国的几项大型流行病学研究都显示，我国糖尿病的发病呈现出低龄化的趋势。然而，年轻人群恰恰是糖尿病分型最容易出错的人群。

我们在临床上遇到的许多糖尿病患者在临床表现上存在重叠，导致分型困难，其中异质性最高、最容易分错类的群体是年轻人群。糖尿病是一种异质性非常高的疾病，远比平时说的1型和2型糖尿病分类复杂得多，而1型和2型糖尿病可能仅代表了糖尿病范畴的两个极端情况。1型和2型糖尿病都是基因和环境相互作用的结果。尽管遗传倾向增加了该病的易感性，但是环境的快速改变（如生活方式）则是两种类型的糖尿病患病率快速升高最可能的解释。很多患者对这两种类型的糖尿病均有遗传易感性，从而导致混合型糖尿病（如成人隐匿性自身免疫性糖尿病）的发生。而肥胖是最强的糖尿病风险因素，不仅引起亚洲2型糖尿病的广泛流行，也导致青少年2型糖尿病患病人数的持续增加。随着对糖尿病患者临床特征的认识不断提高，今后的糖尿病分型将会变得更加多样。

儿童或青春期发病的糖尿病

儿童青少年中的1型糖尿病

1型糖尿病仍然是儿童中最常见的类型，在白种人，1型糖尿病发病率还在快速上升,但在高危国家（如芬兰、瑞典等）新发1型糖尿病的年增长量似乎已经达到平稳状态。我国情况似乎与西方有所不同，来自广东省1型糖尿病转化医学研究的数据显示，与1型糖尿病高发病率地区相比，中国的1型糖尿病患者的发病年龄较高，发病年龄高峰在28.8岁，而15岁以下发病患者仅占19.27%。尽管我国是儿童1型糖尿病发病率最低的地区之一，发病率约为0.59/10万人·年，但考虑到人口基数巨大，1型糖尿病实际患病人数并不少。

青春期和青春期后2型糖尿病

肥胖儿童的增加导致了2型糖尿病成为儿童糖尿病的新类型。2型糖尿病多发生在10岁之后，美国10～19岁青少年中发病率是7.0～49.4/10万人·年。美国SEARCH研究（Search for Diabetes in Youth）结果显示，2001至2009年美国青少年2型糖尿病的患病率增加了21%，而1型糖尿病则增加了23%。美国20岁以下的人群中有0.26%患糖尿病，多数是2型糖尿病。而1989至2011年中国健康营养调查结果显示中国7～18岁人群中，1.9%患有糖尿病，14.9%处于糖尿病前期。7～12岁的中国儿童，超重和肥胖的患病率从1982年的1.7%增加到了2002年的5.3%。而2011年来自北京的一项调查显示，在过去20年间，北京市儿童肥胖率增长了5～7倍，全市0到18岁的儿童青少年，10人中就有2人为超重或肥胖，6岁到18岁学龄儿童中2型糖尿病已达6.5万人。

关注肥胖和2型糖尿病的联系

1.异位脂肪的积聚：肥胖相关的异位脂肪在重要的胰岛素敏感器官（肌肉和肝脏）中的积聚会改变胰岛素信号通路，导致胰岛素抵抗。肝脏内脂肪积聚比体内其他部位的异位脂肪积聚危害更大。

2.青春期和种族是儿童2型糖尿病的主要危险因素：2型糖尿病通常在青春期中期开始显现，伴有短暂的胰岛素抵抗高峰，可能与生长激素水平升高有关。肥胖青少年β细胞功能的衰减速度比成人快，由糖尿病前期到显性糖尿病的时间更短。

1型糖尿病在非西班牙裔白种青少年中常见，而2型糖尿病则更多见于其他种族，无论哪一种族，女孩的患病风险都高于男孩，可能是由于女孩的胰岛素抵抗程度更重。非洲裔美国人2型糖尿病的患病率最高，在非洲裔美国人中，转录因子TCF7L2的相关性可能对发病年龄较早的患者影响更为显著。胰岛素调节基因内或其附近的5个常见位点同时变异会使青少年发生糖尿病前期和2型糖尿病的风险大为增加。

3.分类困难：1型糖尿病、2型糖尿病、单基因糖尿病的分型诊断主要是根据发病年龄以及肥胖和代谢综合征或胰岛素缺乏和自身抗体的表现，家族史也有助于鉴别。

在体重正常、自身抗体阳性、10岁或更早就表现出酮症酸中毒的患者，1型糖尿病的诊断简单明确。自身抗体阳性或酮症的患者，即使年龄较大，通常也是1型糖尿病。随着2型糖尿病在年轻群体越来越常见，酮症酸中毒的鉴别诊断价值下降。临床表现为2型糖尿病的患者存在胰腺自身抗体阳性的亚型,称为青年人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADY），类似于成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA），但需要随访确定最终是否发展为胰岛素缺乏。

1型糖尿病在欧洲儿童最为常见，而种族差异也依赖环境诱发因素。索马里儿童搬到芬兰后，自身抗体阳性的1型糖尿病发病率与本地儿童一样。

以往用于单基因糖尿病的诊断标准（诊断年龄小于25岁、常染色体遗传以及非胰岛素依赖），多数年轻的2型糖尿病患者也有。国际儿童和青少年糖尿病协会定义了需要怀疑单基因糖尿病的儿童患者的特征：非典型的1型糖尿病患者，初诊年龄小于6个月，发病3年后C肽分泌量仍可测到，以及没有自身抗体则可能为单基因糖尿病；非肥胖、缺乏胰岛素抵抗证据（无黑棘皮征，C肽水平正常）的2型糖尿病患者也可能为单基因糖尿病。

年轻成人发病的糖尿病

1型糖尿病

如前所述，中国的1型糖尿病患者的发病年龄较高，发病年龄高峰在28.8岁。此外，爆发性1型糖尿病在东亚人群中的发病率显著高于西方。周智广教授的一项研究报告，所调查的1型糖尿病患者中暴发性1型糖尿病约占2.8%。暴发性1型糖尿病的平均发病年龄较经典1型糖尿病高，女性患者发病年龄为35.1±15.8岁，男性为42.8±14.8岁，且患者起病时平均体重指数BMI为20.7±3.9kg/ m2，明显高于典型1型糖尿病的18.8±2.8kg/ m2。此外，暴发性1型糖尿病与妊娠明显相关，多于分娩后立即发病或分娩后3个月发病。随着我国生育政策的改变，应对孕产妇中可能发生的爆发性1型糖尿病提高警惕。

LADA

以往用于区分1型和2型糖尿病的发病年龄截点（35～40岁），已失去临床价值。20～50岁的成年患者分类特别困难，因为在这一年龄段不仅要区分1型和2型糖尿病，而且MODY和继发性糖尿病也时常发生。肥胖和代谢综合征在成人和患有1型糖尿病的人群中也越来越常见。没有超重、没有代谢综合征特征、也没有2型糖尿病特征的患者，应考虑其他类型的糖尿病。成人发病的1型糖尿病患者通常在诊断时还有残余的β细胞功能，表现类似于2型糖尿病。相反，2型糖尿病患者可能直到表现出严重的高血糖症状并立即需要胰岛素来控制症状时才得到诊断。此外，还有诊断为2型糖尿病并有胰腺自身抗体的亚型。这些糖尿病诊断标准的不确定性迫切需要分类标准的改进，导致了LADA出现。LADA本身就代表一种临床亚型，抑或只是成人1型糖尿病进程中的一个亚型，目前仍有争议。

1.LADA具有异质性：LADA没有统一的诊断标准，常用的三个标准是：谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体阳性，初诊年龄大于35岁，以及诊断后的最初6～12个月无需胰岛素治疗。自身抗体阳性者相比于自身抗体阴性者发病年龄更小、胰岛素分泌量更少、胰岛素依赖进程更快且代谢综合征更少见。这些特征也取决于抗体滴度。GAD抗体的阳性率随地区和种族的差异而有不同，自身抗体的阳性率也与年龄有关，25～45岁诊断为2型糖尿病的患者阳性率更高。

2.成人LADA、1型糖尿病、2型糖尿病的临床差异：LADA患者胰岛素依赖的进程比自身抗体阴性者快。GAD抗体阳性与空腹C肽水平下降和口服葡萄糖耐量试验（OGTT）胰岛素反应下降持续相关。在糖尿病早期，抗体阳性与抗体阴性患者的胰岛素分泌没有明显区别，此后抗体阳性者会更快进展为需胰岛素治疗，并与GAD抗体浓度有关。

许多LADA患者有代谢综合征的表现，但好于2型糖尿病患者。胰岛素敏感性在年龄和体重指数（BMI）匹配的LADA和2型糖尿病患者是相似的。与成年发病型1型糖尿病相比，LADA患者诊断年龄更晚，代谢综合征的表现更明显，在GAD抗体浓度低度或中度的患者最为显著。

3.LADA作为糖尿病混合类型的遗传证据：已发现60多个与1型或2型糖尿病相关的易感基因位点，LADA与1型糖尿病有共同的危险基因型HLA-DQB1；与2型糖尿病强烈相关的TCF7L2，在LADA患者出现的频率也增加。

HLA-DQB1危险基因型与LADA持续正相关，HLA-DQB1保护性基因型与LADA呈负相关。HLA-DQB1的相关性取决于GAD抗体阳性的强度，相对于低浓度或GAD阴性的LADA患者，高浓度GAD抗体者更常有危险基因型，且不常有保护性基因型。但即使是高浓度GAD抗体的LADA患者与HLA-DQB1相关性也与成人发病型1型糖尿病不同。PTPN22与LADA相关，也与高浓度的GAD抗体相关，但是高浓度GAD抗体患者相比于成人发病型1型糖尿病患者，PTPN22危险基因型的发生率仍较低。

遗传学支持LADA是介于成人发病型1型糖尿病和GAD抗体阴性2型糖尿病之间的一种类型，是一种混合类型糖尿病。

生活方式干预势在必行

亚洲人群似乎对2型糖尿病的危险因素特别敏感。以肥胖为例，中国患者诊断2型糖尿病时的平均BMI为25.9kg/m2，而护理健康研究结果显示，相同BMI的亚洲人群发生2型糖尿病的风险是白种人的两倍多。这可能是由于亚洲人群的腹部脂肪比相同BMI的白种人更多。不仅胰岛素抵抗可能是亚洲糖尿病流行的原因之一，β细胞功能障碍在亚洲人群2型糖尿病的发病机制中也起着关键作用。

近二十年来，中国糖尿病发生率从1995年的2.0%，到2001年的5.5%，再到2009年的9.7%。营养状况的改变和久坐的生活方式是中国糖尿病流行的主要原因。大庆糖耐量受损和糖尿病研究结果显示，生活方式的改变可使糖尿病风险降低50%。因此，生活方式干预对于年轻人群糖尿病的预防和治疗都至关重要。

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.07.007