刘 旭，丁嘉祥，刘文虎

铁是人类机体内重要的微量元素之一，维持着细胞的正常生长和新陈代谢，然而铁元素的水平超过某一上限也会造成机体损伤。铁调素(hepcidin)是维持机体铁稳态的重要调节因子，可以下调血清铁水平，是铁吸收、循环再利用以及铁释放的负性调节因子。铁调素由肝脏合成产生以后释放进入血液循环，最后经由肾脏排泄，因此，在慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者体内会造成不同程度蓄积[1]。近期的研究显示铁调素与CKD及其并发症肾性贫血的发生发展存在关系[1]，本文就这一内容进行综述。

1 铁调素

铁调素主要经过肾脏代谢清除。近期的研究证明，和健康对照组相比，CKD患者的血清铁调素水平更高[2]。并且随着CKD分期的进展，铁调素水平也显著升高。之前的研究也显示，CKD患者中，血清铁调素和铁蛋白水平呈正相关，并与缺铁所致红细胞生成受限有关，表现为高铁调素伴低血红蛋白和/或低网织红细胞计数[3]。血清铁调素水平并不能预测接受红细胞生成刺激剂(ESA)的血液透析患者，在补充铁剂治疗后血红蛋白的上升情况[4]。一些研究者曾报道，CKD患者应用促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)治疗后，会出现血清铁调素水平的下降[5]。这一发现提示，红系生成过程中对铁的需求，可能是影响铁调素表达的更强的调控因素。

2 铁调素作为CKD贫血的辅助检测指标

目前，尚未建立标准的铁调素检测方法，有学者曾对比几种试验方法存在的问题[6]。现在常用的方法主要有两种：第一种是质谱分析法，用于估算铁调素水平，常用于调整内部标准后改善精度。第二种是应用铁调素抗体，测定标准品与血清样本间竞争性结合的方法[7]。

当CKD患者发生肾性贫血时，是否应该补铁和如何补铁，仍然是困扰着肾内科医生的一个问题。研究显示，无论是在血液透析[8]还是非血液透析的CKD患者中[9]，血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度的测定并不能预测机体对铁的反应性。由于铁调素是铁储备的主要调控因子，因此血清中铁调素水平可以良好地预测缺铁性红细胞生成障碍。

已有多项研究证实，在血液透析患者中血清铁蛋白和铁调素水平存在相关性。Ashby等[2]和Weiss等[3]的研究小组均报道了铁调素与患者EPO用量呈负相关，且在应用EPO后铁调素水平会出现下降。这些发现与铁调素作为血液透析患者铁储备和铁需求的生物标记的角色相吻合，也进一步提示其在CKD患者中可能具有诊断和预测价值。

然而也有学者持不同意见：Mercadel等[10]发现除在绝对性铁缺乏的情况下，铁调素水平并未在CKD贫血时发生下调。Kato等[11]提出在EPO敏感和EPO抵抗的血液透析患者，铁调素水平无差异。Ford等[12]发现铁调素水平与EPO用量无关；此外，尽管铁调素是反映铁状况的指标，但其也受到炎性反应的影响。当CKD患者处于炎症状态时，是否应该继续按时给予铁剂治疗尚存争议。而且，个体铁调素与铁蛋白相比变异性更强，这也削弱了铁调素作为反映患者铁状况与铁需求指标的价值[13]。

应用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血液透析患者的血清铁调素水平时，会发生个体内较大幅度的变异度，其波动水平较血清铁蛋白更高，因此其可能并不适合作为CKD患者贫血的诊断工具。一项近期的研究发现与上述观点相符，有学者应用质谱分析法测定血清铁调素水平，发现并不能预测应用静脉铁剂治疗的血液透析患者的红细胞生成反应[13]。然而在CKD 2～4期的患者中，血清铁调素较低且稳定，或许具有更高的诊断价值。

3 铁调素作为CKD贫血的治疗策略和靶点

CKD患者血清铁调素水平升高可引起铁的代谢障碍，从而促使贫血的发生和加重。短期可影响铁储备的正常释放，而长期则会导致铁缺乏。有研究提出血清铁调素水平升高可影响红细胞寿命，抑制红细胞系的集落形成，直接加重CKD患者的贫血状况[14]。因此，降低铁调素水平可能改善贫血或减少EPO的用量。静脉补铁给药可逆转铁调素的过度表达造成的贫血，但口服补铁则不能[15-16]。研究显示无论血液透析前的CKD患者还是血液透析患者，静脉补铁都能够使大多数患者的贫血得到不同程度的改善，包括铁调素水平升高者[13]和C反应蛋白水平升高者[17-18]。

静脉补充铁剂可有效改善铁调素介导的铁吸收和利用障碍，然而仍有一些问题尚值得思考。铁剂治疗可能会进一步增加铁调素水平，从而加重铁的吸收利用障碍。铁代谢失调的血液透析患者接受静脉补铁治疗后，可以发现其肝脏中铁浓度较高[19]，Hörl等[20]提出在合并丙型肝炎的CKD患者中，如铁调素水平较低，应避免给予补铁治疗，即使患者同时接受ESA治疗。因此静脉补铁及增加铁储备后的长期影响，尚待进一步的研究观察。铁浓度增加还可能增加感染和氧化应激反应的敏感性。此外，虽然铁代谢障碍患者接受静脉补铁治疗可降低EPO的用量，但所需要的铁剂用量要显著高于生理剂量。

动物实验发现，当铁调素过度表达时，会削弱机体对于EPO的敏感性[21]，这可能是血液透析患者产生EPO抵抗的原因之一。因此，降低血清铁调素水平或抑制铁调素信号传导通路可能会释放铁储备，增加EPO敏感性，促进红细胞生成，延长红细胞寿命。并且，这应该是比大剂量注射EPO和反复静脉补充铁剂更为安全的治疗方法。Sasu等[21]建立了表达人类铁调素的动物模型，通过使用抗铁调素抗体并联合EPO治疗的方法，可以有效改善因炎性反应导致的贫血。此外，临床前研究发现，直接应用小RNA干扰铁调素转录可有效降低铁调素水平，增加红细胞生成，并提高血清铁水平[22]。

低氧诱导因子(HIF)可以抑制铁调素表达，刺激内源性EPO产生。早期的临床研究显示，HIF脯氨酸羟化酶抑制剂可增加HIF水平，增加内源性EPO产生，并降低铁调素水平，从而改善CKD患者的贫血[23]。然而，在某些肿瘤模型的研究中发现，稳定的HIF可能增加肿瘤生长，此类细胞因子的临床研究还在进行当中。此外，Nemeth[24]研究发现通过阻断铁调素与铁转运蛋白结合，可能会增加铁的吸收与动员。

上述这些关于CKD患者贫血治疗的研究并不是没有风险的。在炎症状态或发生感染时，机体处于“铁隔离”状态，可能有其生理意义，通过干预铁调素可能会打破这一机制。低血清铁和高铁调素水平可能具有抗菌作用，降低血液透析患者的铁调素水平可能增加潜在感染的风险。稳定的HIF水平可能会改善贫血，但更益于肿瘤生长。因此，未来关于铁调素的临床研究，应更多关注并独立评价其临床安全性。铁调素是调控机体铁平衡的关键因素。目前，由于研究有限，关于铁调素的最佳检测方法尚需进一步探索。CKD患者血清铁调素水平升高，高铁调素可引起铁代谢障碍，导致或加重患者的贫血或引起EPO的低反应性。通过降低铁调素水平或抑制铁调素信号传导通路，可能会释放铁储备，实现纠正贫血的效果。然而，关于铁调素治疗的临床安全性问题尚需进一步的研究。

2 Ashby DR,Gale DP,Busbridge M,et al.Plasma hepcidin levels are elevated but responsive to erythropoietin therapy in renal disease[J].Kidney Int,2009,75(9):976-981.

3 Weiss G,Theurl I,Eder S,et al.Serum hepcidin concentration in chronic haemodialysis patients:Associations and effects of dialysis,iron and erythropoietin therapy[J].Eur J Clin Invest,2009,39(10):883-890.

4 Tessitore N,Girelli D,Campostrini N,et al.Hepcidin is not useful as a biomarker for iron needs in haemodialysis patients on maintenance erythropoiesis-stimulating agents[J].Nephrol Dial Transplant,2010,25(12):3996-4002.

5 van der Putten K,Jie KE,van den Broek D,et al.Hepcidin-25 is a marker of the response rather than resistance to exogeneous erythropoietin in chronic kidney disease/chronic heart failure patients[J].Eur J Heart Fail,2010,12(9):943-950.

6 Malyszko J.Hepcidin assays:Ironing out some details[J].Clin J Am Soc Nephrol,2009,4(6):1015-1016.

7 D′Angelo G.Role of hepcidin in the pathophysiology and diagnosis of anemia[J].Blood Res,2013,48(1):10-15.

8 van der Weerd NC,Grooteman MP,Bots ML,et al.Hepcidin-25 in chronic hemodialysis patients is related to residual kidney function and not to treatment with erythropoiesis stimulating agents[J].PLoS One,2012,7(7):e39783.

9 Uehata T,Tomosugi N,Shoji T,et al.Serum hepcidin-25 levels and anemia in non-dialysis chronic kidney disease patients:A cross-sectional study[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(3):1076-1083.

10 Mercadel L,Metzger M,Haymann JP,et al.The relation of hepcidin to iron disorders,inflammation and hemoglobin in chronic kidney disease[J].PLoS One,2014,9(6):e99781.

11 Kato A,Tsuji T,Luo J,et al.Association of prohepcidin and hepcidin-25 with erythropoietin response and ferritin in hemodialysis patients[J].Am J Nephrol,2008,28(1):115-121.

12 Ford BA,Eby CS,Scott MG,et al.Intra-individual variability in serum hepcidin precludes its use as a marker of iron status in hemodialysis patients[J].Kidney Int,2010,78(8):769-773.

13 Tessitore N,Girelli D,Campostrini N,et al.Hepcidin is not useful as a biomarker for iron needs in haemodialysis patients on maintenance erythropoiesis-stimulating agents[J].Nephrol Dial Transplant,2010,25(12):3996-4002.

14 Shoji S,Inaba M,Tomosugi N,et al.Greater potency of darbepoetin-α than erythropoietin in suppression of serum hepcidin-25 and utilization of iron for erythropoiesis in hemodialysis patients[J].Eur J Haematol,2013,90(3):237-244.

15 Finberg KE,Heeney MM,Campagna DR,et al.Mutations in TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA)[J].Nat Genet,2008,40(5):569-571.

16 Cui Y,Wu Q,Zhou Y.Iron-refractory iron deficiency anemia:New molecular mechanisms[J].Kidney Int,2009,76(11):1137-1141.

17 Coyne DW,Kapoian T,SukiW,et al.Ferric gluconate is highly efficacious in anemic hemodialysis patients with high serum ferritin and low transferring saturation:Results of the Dialysis Patients′ Response to IV iron with Elevated Ferritin (DRIVE) Study[J].J Am Soc Nephrol,2007,18(3):975-984.

18 Stancu S,Barsan L,Stanciu A,et al.Can the response to iron therapy be predicted in anemic nondialysis patients with chronic kidney disease?[J] Clin J Am Soc Nephrol,2010,5(3):409-416.

19 Singh N,Agarwal AK.Pumping iron:Revisiting risks,benefits and strategies in treatment of iron deficiency in end-stage renal disease[J].Clin Nephrol,2012,77(3):188-194.

20 Hörl WH,Schmidt A.Low hepcidin triggers hepatic iron accumulation in patients with hepatitis C[J].Nephrol Dial Transplant,2014,29(6):1141-1144.

21 Sasu BJ,Cooke KS,Arvedson TL,et al.Antihepcidin antibody treatment modulates iron metabolism and is effective in a mouse model of inflammation-induced anemia[J].Blood,2010,115(17):3616-3624.

22 Cooke KS,Hinkle B,Salimi-Moosavi H,et al.A fully human anti-hepcidin antibody modulates iron metabolism in both mice and nonhuman primates[J].Blood,2013,122(17):3054-3061.

23 Peyssonnaux C,Zinkernagel AS,Schuepbach RA,et al.Regulation of iron homeostasis by the hypoxia-inducible transcription factors (HIFs)[J].J Clin Invest,2007,117(7):1926-1932.

24 Nemeth E.Targeting the hepcidin-ferroportin axis in the diagnosis and treatment of anemias[J].Adv Hematol,2010,2010:750643.