食物和营养素与骨质疏松的预防

2014-02-08宋蔚

中国全科医学 2014年9期

宋蔚(译)

骨质疏松是一种影响到世界范围内数以千万计人们的疾病，以低骨密度和骨组织微结构的破坏为特征，导致骨的脆性增加，继而增加骨折的危险性。骨折可发生在骨骼的任何部位，但最常见于腕部、腰椎和髋骨。腰椎和髋骨骨折的发生随年龄增长而增多，腕部骨折的发生则在60岁之后下降。骨质疏松导致的骨折是老年人主要的发病和致残原因之一，髋骨骨折甚至能导致过早死亡。另外，骨质疏松每年消耗数十亿美元，在健康服务领域造成相当大的经济负担。

因为骨质疏松的定义和诊断问题，世界范围内骨质疏松的发生率和流行情况很难界定。WHO的定义是用双能X线吸收仪测量骨矿物含量(BMC)或骨矿物密度(BMD)低于人群青壮年平均值的-2.5 SD。一位老年人BMC或BMD降低，提示其青年时期的骨峰值偏低或是成年后有更多的骨量流失，或是二者皆有。在人群中做工作定义有用，但比较人群时无帮助。BMC和BMD受体型和矮身材人群影响，例如远东、非洲人比西方人的体型小、身高低，但骨质疏松和骨折发生率并不高。

因此，最有意义的研究是比较骨质疏松老年人群中骨折的发生率，但也存在问题。许多骨折对生命无威胁，如脊柱和腕部的骨折，可以无症状和用不着医生关注。只有人群筛查可以准确地定义这些骨折的患病率，而这方面的研究很少。但髋骨骨折除外，许多国家有髋骨骨折登记，可以用来估计其发生率。尽管如此，由于骨质疏松性骨折(小创伤性骨折)的定义不同，创伤性骨折的排除可能导致脆性骨折患病率的低估。另外，由于发展中国家的老年人缺乏获得医疗设施救治的途径，无法确定该地区人群的准确年龄和骨折原因，会导致来自发展中国家的数据不全。

1 骨质疏松性骨折的流行病学

尽管有这些警告，目前仍一致认为世界范围内大约每年有166万髋骨骨折发生，到2050年由于增加的老年人口，在西方国家这个发生率将增加4倍，这个受年龄影响的发生率将是亚洲和撒哈拉沙漠以南非洲地区的很多倍。椎骨和髋骨骨折的发生率在两性随年龄增长呈指数增加。在骨折发生率高的国家，女性增长率超过3～4倍。在骨折发生率低的国家，男性和女性同等受影响。因此，尽管公认骨质疏松更多地影响女性，但其对老年男性同样是主要的威胁。在骨折发生率高的国家，20%有症状的脊柱骨折和30%的髋骨骨折发生于男性。

髋骨骨折发生率在温带气候的高加索地区白种女性中最高，地中海和亚洲女性较低，非洲女性最低。在同一地区，骨折的发生率也可以不同，例如地中海地区的髋骨骨折发生率存在巨大的变化。北欧国家的脊柱畸形发生率高于地中海地区。城市居民骨折发生率高于农村。同一地区不同人种的骨折发生率也不同，例如非裔美国人和新西兰毛利人骨折发生率比在那里生活的白种人低，而在新加坡，印度籍人群更易发生髋骨骨折。

2 BMC和BMD的不同解释

研究证明，BMC减低和低BMD是脆性骨折的危险因素。此点已在正常人群中年龄配对的骨折病例回顾性研究和低骨密度预示骨折风险的前瞻性研究中得到证明。随着骨密度的降低，骨折风险呈阶梯性升高。例如，在青壮年平均值一个标准差之下的变异与髋骨骨折风险升高2倍相关。测量股骨颈时，这个数据将增加到2.6倍，而且躯体任何部位的测量都有一定预测意义。当骨质疏松阈值为-2.5 SD时，任何部位的骨折风险是5，而股骨颈则是6.5。另外，当骨的样本暴露在负重的实验室环境下，BMD反映了60%～80%的骨强度。因此，最大骨峰值及后来的骨量流失速度是判断日后骨质疏松性骨折风险的决定性指标。由于骨密度与骨折风险存在关联，WHO用BMC和BMD定义骨质疏松，人们在测算骨折风险时必然要等量计算BMC和BMD的变化及差异。为什么这些数据需要谨慎对待存在很多原因，尤其是当统计人口数据用于预防和临床治疗有效性时。

3 双能X线测量及BMC与BMD的数量关系

吸收仪可准确提供健康活体的骨矿物质数据。单能吸收仪曾被用于测量上下肢的骨骼；双能仪用于测量轴骨(脊柱、髋骨)和全身，以便校正叠加软组织作为变量的影响。这一技术是基于一束光子扫描任意骨骼区域时穿透躯体时光子的能量衰减原理。骨骼的边缘是用探测器探到的能量变化并以计算软件计算出来的。校准材料被用来转变骨包膜内的骨矿物容质和对侧骨缘的累积衰减。测量的骨矿质容量代表了骨骼(包括骨组织、结缔组织、骨髓腔和脊髓腔)所有元素的平均值。双能吸收仪能测到的单位解剖区域(例如腰椎或全身)矿物容量数据，与单能吸收仪测得的单位长度肢体骨矿物容量数据一样。双能吸收仪可测定任意部位，包括长骨、髋骨。所有数据以BMC形式提供，单能仪的单位为g/cm，双能仪的单位为g。

吸收仪的数据经常表示为BMD，以便在位置、运动、骨缘测定及个体差异上缩小测量误差。这些数据是通过BMC除以骨包膜内面积获得，单位是g/cm2。对单能技术这个面积的计算等同于到对侧骨缘的距离(骨宽度，BW，cm)；对双能测量而言，为设定的骨面积(BA，cm2)。吸收仪的BMD是一个数学概念，不是一个真实的密度测量。由于其可重复测量，使用简单，在估测骨折风险和长期监测患者时非常有用，是个长期的有潜力的测量仪。

然而，BMD只是依据骨的区域和人群特征对骨的大小做部分修订，BA对BMD的决定性影响等同于BMC。在流行病研究中，用BA校正骨矿物质测定受很多有关大小的变量影响：如食物摄入量、肥胖和能量消耗。表1给出了1个例子。英国青年人组，在多元回归分析中BA作为独立变量纳入后，全身的BMD和钙摄入量的显著相关消失。这个结果可以解释：在年轻人中，体型大的个体(骨矿物质容量大的，BMD高的)钙摄入量也大，但对相同骨骼大小的个体而言，骨矿物质状态与食物中的钙含量无相关性。当BMC作为依赖性变量时，可得出同样的结果(数理上，BMC和BMD是等同的，一旦BA纳入回归方程，方程只受BA系数的影响)。

在无法对BA进行充分的校正时，可用其他的人体测量变量如体质量和身高替换。例如，在表1中，当增加模型1的独立变量体质量和身高之后，BMD与钙摄入的显著关联被去除了。然而，如果没有进行测定的话，即使已经进行了其他方法的体型调整，BMD和与体型相关的变量之间的显著相关性被BA所混淆的假设将不能成立，尤其移除BA人工产物后，被许多研究者用来调整骨矿物数据的体质指数(体质量/身高2)，通常是无效的。

表1 青年人钙摄入与全身BMD的关系

Table1 Relationship between calcium intake and whole-body BMD in young adults

变量系数标准误t值P值模型1:BMD=常数+钙摄入量常数1.130.0344.2<0.0001 钙摄入量(mg/d,×10-3)0.060.022.70.009模型2:BMD=常数+BA+钙摄入量常数0.890.0614.1<0.0001 BA(cm2)0.130.034.2<0.0001 钙摄入量(mg/d,×10-3)0.020.020.70.47(NS)

注：数据来自Prentice等研究，基于65例男女，年龄18～21岁，全身骨骼接受双能X线吸收仪(豪洛捷公司QDR1000/w) 测定；NS指差异无统计学意义

4 骨的短时重建

骨矿物成分的变化意味着骨骼池中钙和其他矿物质沉积成分的不同。在成年人中，这个池对应着骨重建过程中的矿物质释放和沉积。骨重建过程凭借的是骨架在阶段性的吸收与形成中的不断更新。在成年人，95%的骨骼被重建，10%～15%的骨表面在任何时刻都是在重建之中。破骨细胞负责骨的重吸收，溶解表面细小的、不连续的部分。溶解再吸收所造成的小孔被成骨细胞填满，它们释放骨基质(类骨质)，逐渐矿化，形成新骨。成骨细胞的补充发生在骨吸收后，它们在初始阶段很快发生矿化，但随后矿化速度放缓。这是一个严格的按时间顺序进行的过程，将花费数周或是数月完成整个过程。

在这期间，骨骼重建使骨容量中临时亏欠矿物质，进而导致全身骨骼的矿物质亏欠。因此，由于骨的翻新在骨小梁的骨中最快，这些骨中可逆的骨矿物质亏欠也最多(大约4%)。当吸收状态改变，有一个过渡时期，新吸收坑的数量或大小也随之改变，而既有吸收坑处的再生依然保持原有的速率。这就造成了再生空间的数量改变，一个在可逆的矿物质亏欠的一致改变，导致每单位骨容量内矿物质的升高或降低，直至最终达到一个新的稳定状态。

吸收仪是一个静态的仪器，在任意时间提供快照。如果骨更新减慢，骨容量无改变，BMC升高几个百分点，因为有较小数量的骨吸收坑被创造出来。BMC继续上升一段时间直至达到一个新的稳态，因为吸收和再生之间存在时间延迟。类似地，由于骨重建引起的可逆性骨矿物质空间减少将导致BMC降低。BMD受相似影响。这种现象源于短暂的骨重塑。

骨的短暂重塑使吸收仪研究结果的解释复杂化。在老年人摄入药物后，BMC或BMD可升高，归因于骨的短暂重塑超过了骨容量的增加。在此情况下，更新减慢对自身有益，因为高比例的更新是骨重建指标，预示未来骨折风险，因为骨的流失减少了。确切的骨矿物质改变是理论上的。然而，除非骨流失速率改变，受益将是短暂的(等同于一个重塑周期)，且有可能在干预期的最后被完全逆转。对于儿童和青年人，BMC或BMD的增加表明骨的翻新比骨的形成慢。如果是因为骨的短暂重塑，在干预早期就有效果，延长干预时间无更大作用，结束干预效果消失。骨翻新的减慢有可能改变骨的生长速度，但不会最终改变最佳骨峰值，即使在骨骼发育期持续干预。研究证实，对BMC或BMD的干预结果需要充分的时间，伴随着对骨翻新的生化或稳态的同位素研究，获得了上述结果。

5 BMC、BMD与骨折风险的关系

BMC和BMD预示骨骼强度和未来发生骨折风险是基于高骨折发生老年人群的研究。这些关系外推至年轻人或其他人群的证据则不足。正如前面提及的，远东及非洲人骨矿物质比西方人低，但骨折发生率并不高。

未来骨折发生风险与儿童及青少年时期骨矿物质状态的关系还没有建立。普遍假定，儿童及青春期骨骼的发育，形成的峰值骨量是预防未来骨折的重要指标。但是，如前所述，BMC或BMD所定义的骨峰值，包括骨骼的大小、骨组织的多少、骨矿物质含量、骨重塑程度等相关的因素，哪些是影响到未来骨折风险的因素尚不明确。

尽管在斯堪的纳维亚半岛，高个女性易发生髋骨骨折，但较小尺寸的成人骨骼被认为是骨质疏松的风险。成人间解剖上的差异反映出骨骼发育不同阶段环境的影响以及日后骨折的易患性。婴儿的体型大小不仅预示着成人期的BMC大小，还预示着子宫内的环境和早期生活可能是影响到晚年骨折风险的重要因素。8～12岁孩子的BMC和BMD，早产儿比足月儿低，与出生时体型大小呈正比。上述研究提示，青年人的骨量预示未来骨折风险，主要受骨骼大小及形状影响，而不是骨矿化本身。另外，非裔美国人与同龄的高加索白种人相比，骨的更新低，预示着重塑率对骨峰值的发展及未来骨折率的影响，尽管不知道对年轻人而言最佳的骨更新率是多少。在考虑预防骨质疏松时，所有这些都需要被考虑，包括食物和营养对年轻人所起到的作用。

6 BMC和BMD的改变对骨折风险的影响

尽管对老年人群的研究提示，骨量和骨折风险之间存在有机联系，但是BMC或BMD的变化不能精准地预示出一项干预的益处。BMC或BMD的增益与在摄入一些治疗性药物后骨折风险减低相关联，但并非在所有情况下均如此。骨量的提高或非骨骼功能如肌肉强度、平衡力的改进，可以减低骨折风险，此时BMC或BMD几乎无变化。例如雷诺西芬增加椎骨骨折发生率的原因，与骨更新指标降低的关系远大于BMD变化以及钙和维生素D的补充在减少身体晃动和跌倒方面的作用。BMC或BMD显著增加可能产生低品质的骨质，甚至增加骨的脆性。最近有一个著名的例子——氯化钠治疗可以增加骨的矿化，但是会产生机械劣质骨而增加骨折事件。同时，如前所述，BMC或BMD的增加可反映出骨重塑的短暂效应，这个效应可能长期影响到骨折事件。

事实上，假设骨折风险增加与BMC或BMD减低有关是没有什么先验原因的。在流行病学调查基础上发现它们之间的关系是双向的，在单个个体中，骨矿物质的增加将降低骨折风险。在工程方面，某些矿物质的力度和变形特性在张力下与在压力下是不同的，关系到迟滞性。迟滞现象好像也可以应用到人类骨骼在BMD与骨强度的关系上。因此，尽管有明确的证据，骨矿物质测量可以很好地预示骨折风险，也不能明确BMC或BMD的增加可以减少骨折风险。因此，更多的共识认为，干预和临床试验应将骨折作为原始终点，而不是依赖于骨矿物质测量的证据。

7 多种危险因素

一些引起骨质疏松性骨折的危险因素包括骨骼因素和非骨骼因素，而低骨量只是其中的一种危险因素。低骨量、物理脆性、跌倒倾向和骨折病史均有明确的预报作用。另外，在一个给定的BMC或BMD下，骨折风险是受年龄强烈影响的。可独立作用于骨量的骨骼因素包括骨骼几何学，骨的质量如骨的翻新、骨小梁的连接，成骨细胞的活力，骨化的分布。这些关系到低骨量，可能通过这一路径起作用的危险因素中，家族史和遗传易患性是特别重要的。实际上，遗传学研究表明，BMD的变异中60%～70%有遗传因素。环境因素是骨折风险重要的决定因素，而不是营养状态和食物。环境因素包括吸烟、嗜酒、体力活动不足、依赖或使用某些药物。因此，在流行病学研究中，食物或特殊营养素对骨量或骨折风险的影响极有可能与相关联的其他危险因素同时存在，特别是当危险因素集聚存在或不利的环境因素存在时，例如脆弱的老年期。

8 预防和治疗骨质疏松的区别

因为骨质疏松在西方国家老年人中发病率极高，特别是WHO对骨质疏松的定义确定后，骨质疏松的预防和治疗之间的差别界限不再明显。必须要提到的是，许多研究和干预性试验的对象是有特殊骨折风险的个体，这些个体入组的原因是测量出低骨量或原先发生过脆性骨折。这些研究在提供治疗反应的适应证上是有效的，但并不适用于验证预防性措施在普通人群或低骨折风险的人群中的疗效。另外，对一种特殊药品的治疗反应，不能用来解释正常剂量下的应用不足的矫正。在应用治疗性药物时，这些原则是很明确的；然而当应用于营养素和其他食物成分时，这些原则却常被遗忘。

9 与骨质疏松有关的食物和营养素的证据

9.1 钙钙是形成骨骼的主要矿物质，在生命的所有阶段适宜的钙补充都是十分关键的。在估计钙需要量时，大多数学者使用阶乘方法计算，将骨骼的新生和更新率与钙的吸收和排泄作用结合，或是各种基于实验室起源的平衡数据的方法。对于目前的推荐摄入量是否能够达到最大化骨峰值、最小化骨流失及日后的骨折风险的争论仍在继续。

许多横断面研究和回顾性研究揭示了钙摄入量与成人BMC或BMD的相关性，尽管也有许多研究显示二者间无关联。Meta分析指出，钙的摄入量是BMD的决定因素，但是影响的程度小，有1%的人口变异。但是要解释这一关系很困难，因为很少有研究充分校正了因个体大小而混淆的效应。

在平均钙摄入量接近推荐剂量的一些国家，骨质疏松高风险人群中进行的病例对照和队列研究提示，钙的摄入量与髋骨骨折风险无关联。在美国弗明翰老年人群(平均75岁)研究中，老年人连续4年钙摄入量平均800 mg/d，因此钙摄入量并不是纵向骨流失的决定因素。与之相反的，低钙摄入预示着髋骨骨折发生危险升高。在欧洲南部的研究观察到，最高的骨折风险发生在奶制品和乳酪制品摄入最低即低钙摄入的地区，但是超过平均值的摄入也不能额外降低骨折风险。一篇被频繁引证的新近发表Meta分析提示，增加钙摄入量能降低髋骨骨折事件，增加300 mg膳食钙的摄入与髋骨骨折比值比(OR)为0.96(降低风险4%)。测量误差校正后，OR变为0.92(降低风险8%)。这就提示每天1 000 mg可降低24%髋骨骨折风险。然而，个体研究显示这种关系发生在钙摄入相当低的人群(见图1)，假设的骨折风险降低与钙摄入的线性关系并不存在。综上所述，有骨质疏松性骨折风险的人群，钙摄入量低于400～500 mg/d这个阈值将增加骨质疏松性骨折风险，但是，在群体水平上，超过现在推荐剂量也不会有额外的益处。

女性绝经后5年内补钙对骨小梁区域的BMD影响微弱，骨小梁是这一时期最易骨流失的部位。前面提到的骨流失率减少一般是短期的，多发于皮质骨区域。尽管在大多数研究中，补钙不能防止骨流失发生，但在老年女性群体中，补钙与BMD增高1%～3%有关联，并伴有骨流失的减少。各国5年补钙后髋骨骨折相对危险度见图1。

注：5年中该最低摄入量为横坐标中的刻度1，平均摄入量为横坐标中的刻度3，右栏标签中显示给予的钙摄入量(mg/d)；数据来自于Cumming等研究，此研究来自于意大利、美国、英国和中国香港地区；图中证明了钙的平均摄入量低，髋骨骨折风险高，但钙的摄入量超过平均值并不能证明能持续降低髋骨骨折风险；对于高水平的钙摄入个体，也无证据证明钙的摄入与骨折风险呈阶梯性关系(Ann Prentice版权)

图1 各地区补钙5年后髋骨骨折相对危险度

Figure1 Relative risk of hip fracture by fifths of calcium intake within each country

长期的研究表明钙补充剂的效应主要发生在最初的1～2年，可能是由于钙的抗吸收特性导致骨的短暂重塑。儿童补充钙盐会使骨的矿物质增加伴随着骨翻新减低，可能表明组织内更少的骨重建，而奶制品的补充通过促进骨骼生长增加骨矿物质。注意到奶与钙的作用不同非常重要，很多流行病学数据证明了钙与骨健康的联系，其数据是基于对奶和乳制品的摄入量的计算。

只有很少的研究将骨折作为终点进行钙剂补充试验。所有试验对象都是绝经超过5年的女性，有些试验也包括了有腰椎骨折病史的患者。这些研究显示，补钙对骨折发生率没有作用或是适度减低，但是研究的样本量不足。对老年人同时补充钙和维生素D的更大规模的研究证实，两者的补充能减少非脊椎骨折的发生率。正在进行的英国MRC RECORD研究将澄清单独补充钙剂以及同时补充钙剂和维生素D对预防老年人和女性继发性骨折的作用。

通常，常规的钙摄入量对钙补充剂的影响还未被研究。那些研究中均未发现钙摄入量对钙补充剂的影响，只有美国一项对绝经超过6年或更长时间女性的研究提示了相关关系，发现BMD和骨流失仅发生于每日钙摄入量少于400 mg的情况。综合上述数据，西方女性中，存在骨质疏松性骨折风险的人群通常钙摄入量低于英国或是欧洲400 mg/d的标准，可能与增加的骨质疏松风险有关。但是，没有证据证明超过目前推荐剂量的钙摄入会有益于骨骼健康，尽管在易于发生骨折的个体中补钙有益于治疗骨流失和预防骨折。

在最近的预防和治疗骨质疏松临床指南中，伦敦皇家医师学院认为骨质疏松的人群预防并不可行。就钙而言，骨折发生率的小幅下降需要基于整个人群的方法，或是以那些最低钙摄入的群体为目标。这证明了钙剂在骨质疏松预防中的临床作用：“在绝经期，相信并告知患者关注钙营养素就可以解决骨流失是一个误导。”目前，两个营养学会在回顾证据之后得出相似的观点，认为不能将BMD或是骨折终点作为计算依据和推荐钙摄入量的标准。

上述研究已在中到高度骨质疏松性骨折风险的人群中进行，可能不会应用到低骨折发生率的国家。在世界范围内，常规剂量的钙摄入不能解释骨折风险的变化。自相矛盾的是，那些低钙摄入的国家髋骨骨折发生率低，而高钙摄入的人群骨折发生率则高(见图2)。

注：数据来自Abelow等，显示经年龄调整后的每100 000人口中预期骨折发生率与钙摄入(mg·d-1·人-1)的关系(Ann Prentice版权)

图2 世界范围内髋骨骨折发生率的变化

Figure2 World-wide variation in hip fracture incidence

导致骨折发生率极大差异的地理原因尚不得而知。对此存在许多理论，包括基因、解剖学、生化、营养及生活方式的影响。有越来越多的证据说明差异不是由于骨矿物组织退化的不同，因为绝经期的骨流失和老年的低骨矿物质状态是个普遍现象。骨骼健康的其他方面，例如更新、微结构和弹性以及跌倒的倾向，则可能是更重要的因素。最近在冈比亚、中国和中国香港地区开展的研究显示，钙补充剂对于老年女性、儿童和青春期的骨矿物都有正性作用，但不作用于骨矿物状态或是哺乳女性的钙分泌。此结果与之前在美国、英国、澳大利亚得出的结果类似，都是在骨骼的承重区域，提示发达国家及发展中国家人群在钙生物学特性方面无根本的不同。

长期以来，研究者们认为由于在低钙膳食的国家，人们经尿液和皮肤排泄的钙量减少，因此其钙流失引发对膳食钙的需求少于西方饮食习惯国家。解释这个现象的原因考虑有低盐和低动物蛋白摄入以及出汗率的不同。但这些假设都未获得试验证实。非洲和亚洲人群的钠盐摄入量接近或超过西方。即使考虑在非洲撒哈拉沙漠以南地区人群极低的钙摄入量(300～400 mg/d)，钙的生物利用度(钙消化率和吸收率之间的差异)差异仍难以解释世界范围内的骨折发生率为何不同。

9.2 维生素D 由于骨的矿物化、成骨化减少，维生素D的显著缺乏导致儿童维生素D缺乏症和成人软骨病。老年人维生素D缺乏，血浆25-羟维生素D水平超过软骨病患者，已与年龄相关的骨流失和骨质疏松性骨折相关联，而类骨质的矿化率保持不变。

维生素D既可以从食物中获得，又可以在阳光作用下由皮肤合成。老年人由于多种原因导致维生素D内生合成减少，更加依赖食物来源以保持适当的维生素D水平。在热带地区以外的国家，冬季时这种情况非常明显，因为阳光不能保持足够的波长以激发维生素D的合成。接近或低于正常血浆25-羟维生素D水平在几个欧洲国家的老年人群中高发，特别是在最老的和生活在养老院的人群。如果他们因为生活或是医学原因缺乏阳光照射，或是黑皮肤者生活在热带以外的地区，年轻人对食物中的维生素D同样依赖。

据报道，血浆25-羟维生素D与中老年女性的BMD有关联。但是，老年人维生素D干预的研究，无论是骨流失还是骨折，都给出了不一致的结果，可能反映出不同研究人群维生素D的缺乏水平不同。钙和维生素D联合应用的试验得出非椎骨骨折发生率持续降低，但与持续骨流失衰减的情况并不一致。在同类试验中，一个最大样本量的研究显示，在法国护理家庭中的3 270位86岁(SD 6)的女性被随机分配到治疗组〔1 200 mg/d钙和800 U(20 μg)维生素D〕或是安慰剂组，3年后治疗组髋骨骨折发生率比安慰剂组低29%(P<0.01)，非椎骨骨折发生率比安慰剂组低24%(P<0.01)。

关于由继发性甲状旁腺功能亢进导致的维生素D和/或钙缺乏引发的骨矿物质缺陷的修正已被上述假设所包括。然而，这些提到维生素D作用的试验，无论有没有钙，都显示在6～18个月的补充治疗中存在累计骨折发病率的分歧。这是由于太急于判断对BMD及骨强度变化的影响，以至于片面提高了神经肌肉协调能力及减少跌倒率的可能性。补充钙和维生素D被提倡用于更年期之后的女性，以治疗骨质疏松和预防继发性骨折，这一方案目前被普遍作为新的药理学治疗中的安慰剂。问题是，关于维生素D和钙，哪个是活性剂的问题还无定论，而在与此结果不一致的研究中，这些因素是被分别考量的。另外，在老年人消费的维生素D补充剂或富含维生素D的食物中，还未证明额外补钙还是不补钙对骨质疏松的预防有益。而正在进行的MRC RECORD研究是用来回答预防继发性骨折这一问题。该试验涉及6 000例70岁以上的脆性骨折男女，被随机分配到4组：钙、维生素D或是二者混合或是二者都是安慰剂。

9.3 磷磷是骨质形成的必须元素，和钙一样，一生中适当地补充骨骼磷是必须的。钙和磷被用于骨骼的矿化，血磷的损耗导致骨矿化受损，危害成骨细胞功能。然而，几乎没有证据显示，在健康的个体中，食物磷的摄入影响骨质疏松风险，除了极低体质量新生儿这样的特殊个体。尽管骨骼中钙磷比恒定，食物中的钙磷比在很大范围内变化，却在两种元素的吸收、储留以及骨适当矿物化的能力方面没有可测得的效应。报道认为磷的摄入与BMD不一致，可能受到体型大小的影响。

人们开始关注到西式食物中日益增加的高磷摄入有不良作用，特别是与碳酸饮料消费有关。在短期研究中，高磷低钙摄入会改变钙的代谢和增加甲状旁腺激素分泌，但是这些效果也见于单独的低钙食物。磷的加倍摄入对骨更新无效，富磷的碳酸饮料对钙排泄有微不足道的作用。

9.4 镁镁涉及骨及矿物质平衡，在骨骼晶体成长和稳定中起重要作用。其还作用于维生素D-甲状旁腺激素轴。镁对骨质疏松性骨折风险的影响尚不得而知。有研究报道，中年女性镁的摄入与BMD及骨吸收标志物呈正相关，补充镁剂可见短期的BMD增长。大小效应和骨的短暂重塑可以混淆这些研究结果(见前述)。镁是水果和蔬菜中营养素的一种，有利于机体建立碱性环境(见后述)，镁通过多种机制提升骨骼健康，但也对单独监测镁的作用造成困难。

9.5 蛋白质世界范围内，高蛋白摄入与髋骨骨折有关，因为蛋白质消耗最大，特别是肉和乳制品的国家，髋骨骨折也常见。蛋白质摄入是尿钙排泄的决定因素，动物蛋白富含硫磺氨基酸，促成了酸性环境(见后述)。因此可见，高蛋白摄入，特别是动物蛋白，对长期骨骼健康不利，但是缺乏不利结果的证据。例如，肉是蛋白质的来源，蛋白质的高尿钙效应被肉磷的低尿钙效应抵消，钙平衡没有被高肉食物影响。弗明翰纵向研究显示，老年男女动物蛋白摄入量高与骨的不利影响无关联。实际上，4年中最大的骨流失是在那些最低的动物蛋白和总蛋白摄入者中观测到的。在骨质疏松性骨折人群研究中，高的动物蛋白和植物蛋白比值与髋骨骨流失率高和髋骨骨折风险增加有关。动物蛋白的潜在效果可能与纯内源性酸产物不同有关，尽管这个解释有争议，但其的确已被证实。

老年人低蛋白摄入可增加骨质疏松性骨折风险。大部分西方国家的老年患者处于临床蛋白质营养不良状态，其更容易跌倒，髋骨骨折的患者骨质流失少，需要短期入院治疗，给予补充蛋白质。如前所述，在弗明翰4年的研究中，低蛋白摄入与最大骨流失有关。早期生活的蛋白质营养不良的长期结果还没有研究，但是大多数儿童期营养不良发生率高的国家，其老年人口脆性骨折发生率也低，似乎不像是长期骨健康的结果。儿童期和青春期蛋白质摄入可以改变生长速度和最终的骨骼形状及骨骼强度。然而，这一关系的指导很难被裁定，因为蛋白摄入量低在快速成长期会危及骨骼健康，相反地，生长减慢会最终产生更有弹性的骨骼结构。目前，没有确凿的证据推荐蛋白质的最佳摄入量以促进骨骼生长和预防骨质疏松。

9.6 氟氟中毒发生在世界的某些地区，如南非、坦桑尼亚和印度，因为这些地区饮用水中天然的氟化物浓度高。氟中毒导致关节僵化、肢体变形和牙齿着色，还可能导致长骨骨质疏松及儿童期维生素D缺乏症。骨质疏松和关节钙化发生在中轴骨，因为作用于刺激成骨细胞活动和抑制骨晶体溶解，故可使用氟化钠的药理作用治疗骨质疏松。如前所述，这种药物可增加BMD，但其在减少骨折发生率方面的功效存在疑问(见前述)。在低于氟中毒的水平，低钙摄入的前提下，高氟摄入与骨骼变宽、BMD降低、骨骼皮质区骨质疏松有关，可能是由于尿钙的过度排泄。通过氟化水提高氟的水平不太可能对骨骼健康有影响。

9.7 其他营养素和食物成分许多其他营养素和食物因子对长期骨骼健康和预防骨质疏松很重要。在基本营养素中，基于生化和代谢证据，提出了一些涉及骨骼健康似是而非的假设，包括锌、铜、锰、硼、维生素A、维生素C(抗坏血酸)、维生素K、维生素B、钾和钠。这些假设缺乏生理学和临床研究，兼之潜在的体型大小或是短暂的骨重塑效应的混淆效应，所以很难用数据去说明(见前述)。

皮质变薄和失去小梁微结构是维生素C缺乏症(坏血病)的常见特征。维生素C是赖氨酸和脯氨酸羟基化的复合因子，因而对骨中的胶原纤维交联化很重要。在有限的研究中，在正常的摄入量范围内，有些研究表明，BMD与维生素C摄入有关系。维生素K是谷氨酸γ羧化的复合因子，对骨钙素的产生有重要意义。骨钙素是一种骨骼主要的非胶原蛋白。也有研究报道了相反的关系，老年人低维生素K的摄入，BMD以及脆性骨折风险可能通过骨钙素的去羧基化形式增加(非活性功能形态)。在瑞典的研究提示，摄入大剂量维生素A与髋骨骨折相关。有研究提示，维生素B6和其他B族维生素的低摄入量与低BMC和髋骨骨折相关。

在矿物质和微量元素中，锌对婴儿期骨骼生长很重要，与中年绝经前期女性的BMD有关。在绝经前期女性的一项研究中，铜补充剂与临近绝经期女性的骨流失减少有关。在一个小规模的绝经后女性研究中，钙、锌、镁、铜联合补充剂可提高BMD。硼可增加尿钙排泄，其与BMD的关系已有研究报道。

电解质钠和钾在骨质疏松的发展和预防中可能有一定的影响。钙和钠通过肾小管的运动紧密相连，人体中尿钠和尿钙的排泄直接相关。钠的摄入比钙的摄入更能决定尿钙的排泄，高钠摄入被认为是对骨骼健康有害的。某些研究显示，钠的摄入与其他因素相比对钙排泄有更明显的作用。关于钠在骨质疏松病因学方面的重要性或限钠对预防骨折的益处等观点目前尚无定论。小样本研究数据提示，绝经后女性钠的摄入影响钙稳态和骨骼更新，这项研究证明了BMD和与年龄相关的骨流失之间微弱但有意义的联系。无论在盐敏感或是非盐敏感的绝经前女性，钠摄入的变化均不能影响骨更新。

相反地，高BMD不仅与高膳食钾摄入有关，还与水果、蔬菜中摄入的其他相关营养素有关。除了提供有利于骨骼健康的特殊营养素，水果和蔬菜还可降低潜在的内源性酸负荷和内源性酸的净生成而提升碱性环境。骨骼像一个碱性盐水库，以保持机体适当的酸碱平衡，水果、蔬菜类食物可降低骨骼盐的需求，而食物中的肉则产生酸性物质。绝经后女性补充碳酸氢钾，至少短期内能在一定程度上中和内源性酸，减少尿钙排泄，影响骨重塑，改善钙平衡。

食物的其他成分也会影响骨健康。在这里面，植物雌二醇起积极作用，它们是天然的植物化合物，有微弱的雌激素特性。植物雌二醇包括大豆异黄酮，如染料木黄酮、大豆苷原，来自于谷物、水果和蔬菜的木质素。这些化合物可以与α、β两种雌激素受体结合，作为依赖组织的受体激动剂或拮抗剂起作用。切除卵巢的动物模型研究显示植物雌二醇可以预防骨流失，但是人体研究的数据还很有限。在过去，咖啡因摄入多被认为是骨质疏松的危险因素，因为其作用于尿液矿物质排泄，但目前的人群研究并未显示咖啡因与低BMD或是骨流失增加有关。目前的研究显示，老年女性高咖啡因摄入(>300 mg/d)与高骨流失有关，但只是在tt型维生素D受体基因型者。过度饮酒与BMD降低和适度增加骨折风险有关，酗酒是骨质疏松重要的危险因素。但是，没有一致的证据表明中等量的酒精消耗有害，某些研究还证实其对绝经后女性有保护作用。

10 其他食物相关问题：体质量和成分、素食主义及乳糖不耐受

体质量是BMC和BMD主要的决定因素。低体质量与神经性厌食和老年期虚弱有关，会增加骨折风险，而超重则使骨折风险降低。在青年和老年男性中，根据体质量的不同进行调整后，消瘦(高的瘦肥比)与高骨矿物质状态有关；而绝经后女性，肥胖(低的瘦肥比)与骨矿物质呈正相关。有各种各样的解释来分析这两种分歧，包括年轻人的肌肉成骨效应、老年人的脂肪组织抗打击效应以及对绝经后女性特别重要的可能来自于脂肪组织的雌二醇内生产物。

没有证据证明乳品蔬菜饮食是否有益或有害，无论是对BMD还是骨折风险。很少有针对素食者或养生食物者的个体研究，但是也有一些证据显示这些与低BMD有关。素食主义生活方式可能影响骨骼健康，但是要得出这个解释很困难，因为存在其他的差别，例如体质量、吸烟习惯和体力活动方式的区别。

乳糖不耐受与低钙摄入有关，因为不能摄入牛奶和乳制品，并被认为是骨质疏松的风险之一。但是，在全球范围，乳糖不耐受在髋骨骨折风险小的亚非人群中更为广泛。以骨折或是骨流失为实验结果判断标准的研究意见并不统一，一些研究认为乳糖不耐受人群有一定的风险，另一些研究则认为没有风险。

与骨质疏松(以骨折为结果)有关的营养、食物因素的证据见表2。

表2 以骨折为结果的证据水平

注：*只在高骨折风险的人群，适用于超过50～60岁的男女，低钙和/或低维生素D摄入；△用于氟化水，高氟摄入导致氟中毒；▲水果、蔬菜中在正常摄入范围内呈正相关的一些成分(如碱度、维生素K、植物雌二醇、钾、镁、硼)；☆骨质疏松是维生素C缺乏(坏血病)的特征之一；-表示无

11 结论和政策性含义

前文对于食物、营养素和骨质疏松三者关系的科学研究进行了回顾，并详细阐述了研究证据的力度强弱和对相关研究结果的解释所存在的困难。就增加峰值骨量或是减低骨折风险而言，目前尚无充分的信息说明儿童和青少年的BMC变化(或BMD)、生长的速度或骨骼更新率对两者有长期益处。这些指标是用来评价老年期骨质疏松发病风险的标志物。对成年人而言，除了钙和维生素D(见后述)，对摄入食物成分和骨骼健康之间的关联尚不足以给出明确的建议。就食物的其他方面积累的证据而言，限钠增钾及多吃水果、蔬菜的健康饮食建议不可能对骨骼健康有害，可能是有益的。

目前关于钙的研究提示，老年男女每日钙摄入量低于400～500 mg是骨折风险增加的一个阈值界限，而超过目前推荐剂量的常规膳食钙摄入量对预防骨质疏松并无额外作用。综合考虑这些研究证据，应将重点放在强调减少每日钙摄入量低于400 mg的人群数量，而不是把重点放在增加每日钙摄入量已经较高的人群数量上。

上述结论是否适用于低骨折发生率人群还不得而知。在这些国家，大多数人钙的摄入量低于400～500 mg/d，但是能说明这样的低钙摄入量影响骨骼健康而导致骨折风险的证据很少。可能是人体有适应不同钙摄入水平的强大能力，在此背景下骨骼健康情况与钙的摄入量无关。也有可能是由于早期生活暴露于不同量的钙，或是营养素-基因、营养素-营养素、营养素-生活方式交互影响了机体对钙的需求量，表现为低钙摄入的人群中某些人有更高的骨折风险。

我们急迫地需要解答这些问题。近十年来学者们倾向于增加钙的膳食推荐量，主要是因为对潜在的骨质疏松风险的关注。许多国家人群的平均钙摄入量大大低于推荐剂量，主要因为这些地区的奶和乳制品不足，而且在这些国家增加钙物质供应的可能性也严重受限。除非有严格的说明增加钙摄入可以促进这些人群健康的证据，否则不太可能值得在经济、农业和工业投资以提高钙摄入来达到推荐剂量。另外，需要考虑高钙摄入可能有害，特别是对于其他矿物质的吸收，如铁。

在维生素D方面，证据显示许多人群都存在维生素D不足，维生素D不足将增加成年人患骨质疏松的风险。这些成年人可能是那些足不出户或是居住在养老院的老年人，或者是不吃肉和富含油脂及鱼的人，或者是生活在远离热带地区的深色皮肤的人，或者很少出门或即使出门还穿着很严实衣物的人。目前，维生素D的饮食目标就是覆盖上述这些有不利因素的群体。不同学术团体的报告都强调了利用维生素D的内源性产物，但通常对于易患人群，食物中维生素D的推荐量为5～10 μg/d。鉴于老年人群易于发生维生素D缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进、骨骼健康状态差等情况，一些委员会近来为老年人推荐了更高的维生素D每日摄入量。虽然很少有证据说明维生素D高摄入量(如15 μg/d或20 μg/d)比较低摄入量好处多，但是有证据表明许多老年人的平均维生素D摄入量是很低的。如何解决这个问题亟须得到关注，在公众人群和健康专业人士中要普及相关知识，如获取足够维生素D的重要性，维生素D补充剂在最有维生素D缺乏风险的人群中的使用。但是，对于提高这些易患人群维生素D摄入量是否可作为预防骨质疏松的措施还没有定论。

总之，尽管钙和维生素D补充剂在治疗骨质疏松方面的作用是公认的，但在预防骨质疏松性骨折方面，食物和营养素的重要性是有争议的。一个好的案例可用作目标途径，在骨折风险高的国家中，可以针对某一亚人群增加钙和维生素D的摄入。尚无研究表明以整个人群为对象的干预措施是有效的。

12 建议

为了揭示不同程度骨质疏松的复杂性及饮食对其的影响，应使用疾病的临床结果即脆性骨折作为判断标准，而不是中介性的风险标志，如BMC或BMD。主要是因为在不同研究人群中，BMC及BMD与骨折风险的相关性并不显著，且BMC和BMD的变化不足以解释骨折风险的变化。

骨折发生率随地理区域不同而不同，这个差异可假定为一些生活方式因子的结果，如食物、体力活动和/或种族。近来联合国粮农组织(FAO)和WHO在矿物质和维生素的报告中也证实了环境、地域和种族的作用。然而，报告暗示因为非裔美国人骨密度高，髋骨骨折少，高骨密度同样也适用于非洲人。来自冈比亚、尼日利亚和南非的数据显示情况并非如此，无法解释非洲人骨折风险低的原因。

因为疾病结局(即骨折)与BMC或是BMD无显著相关，增加BMD或是钙储存的食物推荐对骨折将不存在必然的影响。因此，在儿童期或是骨峰值期，通过增加BMD来增加钙贮存量，可能对日后的骨折风险不产生影响。

至于钙，在低骨折发生率国家，摄入量超过正常消耗量不能降低骨折风险。在这些地方，钙的日常摄入量比其他许多国家少，主要因为乳制品消费少。在高骨折发生率国家，通常是西方化生活方式的国家，有证据表明钙摄入量低(≤400 mg/d)的老年男女(超过50～60岁)存在更多骨折风险，如果他们的钙摄入量增加，将可能减少骨折风险。增加钙摄入量对治疗已诊断的骨质疏松有益，对儿童及青年人则证据不足。

维生素D缺乏是世界范围内常见问题，包括那些终日阳光普照的国家，如中东。那些因各种原因无法暴露在阳光下的人群有特殊风险。维生素D缺乏症和软骨病仍然是许多国家的公众健康问题。有证据表明，维生素D缺乏会增加老年男女骨质疏松性骨折风险。在高骨折发生率国家，老年男女增加维生素D和钙的摄入量是有益的。

因此，可针对有维生素D缺乏风险的人群提出通用的建议。分别对高骨折风险的人群和历史上低风险的人群提出通用建议也是有益的，特别是关于钙的摄入。

应建议在生命的整个时期都进行体力活动。同样地，其他“谨慎的”食物和生活方式建议，例如持续低盐、多摄入水果和蔬菜、保持健康的体质量、适量饮酒和戒烟可能是有益的，但对于骨质疏松而言，尚无充足的证据支持这些建议。因此，关于骨质疏松的建议可以总结为以下几点：(1)没有适合于全球的、全体人群的方法。研究有高骨折发生率的高风险亚健康人群的钙和维生素D，可作为目标方法。(2)在高骨质疏松性骨折发生率的国家，老年男女低钙摄入(≤400 mg/d)与骨折风险增加有关。(3)在高骨折发生率的国家，老年人缺乏维生素D会增加骨折事件。(4)在高骨折发生率的国家，老年人增加食源性的维生素D和钙可减少骨折事件。(5)关于其他慢性病谨慎的食物和生活方式建议可能对预防骨折有益，但缺乏明确证据。包括：增加体力活动，减少钠摄入，多食用水果、蔬菜，保持健康体质量，戒烟，适度饮酒。