张 兵，李 扬

（中国科学院上海药物研究所，受体结构与功能重点实验室，上海 201203）

抑郁症是一种常见的心理精神障碍，以明显而持久的心境低落为主要临床特征［1］。当今，抑郁症已经影响到了成千上万人的身心健康，是一类非常严重的精神疾病。然而，当前可用的抗抑郁药物在接近一半的抑郁症患者身上疗效欠佳，所以基于新靶点新机制的抗抑郁新药的研发很有必要。

抑郁症是由多种基因和环境因素共同作用的结果，其内在机制非常复杂。现在临床上常用的一些抗抑郁药，其很多机制也不是很清楚的。对抑郁症发病机制认识上的不足是我们创制新药的主要限制因素。目前，大脑中单胺能递质系统，如多巴胺（DA）、五羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）等，在抑郁症神经生物学机制的研究中受到广泛关注［2］。但是，与抑郁症相关的单胺类理论在机制上还有待于深入研究。例如，许多抗抑郁药都是通过增加突触间隙的单胺类递质（5-HT、NE、DA）水平的方式来发挥疗效的，但是这类药物往往要在药物使用两周甚至更长的时间之后才开始起效，这种药效的滞后性提示：这类抗抑郁药的药理机制可能是药物导致了其下游的神经适应性改变，而不仅仅只是提高了突触单胺类递质水平本身［3］。虽然有很多的证据证明单胺类神经递质在抑郁症相关的病理生理及在抑郁症的治疗中都发挥着关键的作用，但是，抑郁症相关的问题依然是非常复杂的，如：抑郁症复发的生物学基础、药效滞后性的原因等等。同时越来越多的证据显示，谷氨酸调控的突触及神经可塑性在抑郁症的神经生物学基础及抑郁症的治疗中都非常关键［4］。因此在抑郁症的研究中，谷氨酸能系统逐渐被人们重视。

1 谷氨酸和谷氨酸能系统

谷氨酸在大脑中分布广泛，是主要的兴奋性神经递质。在正常生理情况下，谷氨酸主要参与突触可塑性、学习和记忆等生理过程；但是在病理情况下，它往往表现出神经毒性［5］。由于谷氨酸能神经传递对于神经元正常功能的维持非常关键，所以对于谷氨酸的传递存在许多水平的调控，从而确保了谷氨酸能够维持在一个比较稳定的水平。

1.1 谷氨酸的新陈代谢 谷氨酸可以由三羧酸循环的中间产物α-酮戊二酸在转氨酶的作用下合成，也可以由谷氨酰胺经谷氨酰胺酶脱羧产生。合成后的谷氨酸在谷氨酸转运体的作用下进入突触囊泡进行储存［6］，然后囊泡内的谷氨酸以Ca2＋依赖性的方式释放，释放至突触间隙的谷氨酸再激活突触前膜或后膜谷氨酸受体后，通过向周围扩散，被周围的突触和胶质细胞中的谷氨酸转运体 （EAATs）摄取，然后胶质细胞将谷氨酸转化为谷氨酰胺，谷氨酰胺再次被转入谷氨酸能神经元，在神经元中再次被转化为谷氨酸。因为突触间隙没有谷氨酸降解相关的酶，所以EAATs对谷氨酸的摄取机制对于终止谷氨酸的作用非常关键，如果EAATs失效，将会导致各种形式的细胞损害，这个过程与许多神经精神类疾病相关［7］。

1.2 谷氨酸受体 谷氨酸受体分为两大类，分别是离子型谷氨酸受体（ionotropic glutamate receptor，iGluRs）和代谢型谷氨酸受体（metabotropic glutamate receptors，mGluRs）。根据其药理学特征，谷氨酸受体又可分为NMDA受体（N-methyl-D-Aspartic acid receptor）、AMPA受体（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoepionate receptor）和 KA受体（kainic acid receptor）。研究发现NMDA受体和其他两种类型的谷氨酸受体有很大的区别，故AMPA受体和KA受体又被称为非NMDA受体。AMPA受体是由4个亚基（GluR1-4）组成的同源或异源四聚体。而NMDA受体情况相对要复杂一些，其亚基包含 NR1、NR2（NR2A、NR2B、NR2C、NR2D）、NR3。通常认为NR1是NMDA受体的基本亚单位，而NR2则是调节亚单位。功能性NMDA受体是由1个或多个NR2同NR1共同形成的四聚体复合物，另外，NR1和NR3之间也能形成功能性受体。与AMPA受体及NMDA受体不同，mGluRs受体是G蛋白偶联受体（GPCR），有8个亚型，根据被激活信号通路的不同，可分为3个亚型家族：Ⅰ型（mGluR1 a-d，mGluR5 a-b）激活IP3和DAG，Ⅱ型（mGluR 2 and 3）和Ⅲ型（mGluR4，mGluR6-8）与腺苷酸环化酶负相关［6］。

1.3 谷氨酸及谷氨酸受体介导的生理功能 在中枢神经系统，兴奋性的突触传递主要是谷氨酸受体介导的。谷氨酸受体激活后，也可以通过下游信号通路，影响多方面的细胞功能。其中最重要的功能之一是介导兴奋性突触后电流（EPSC）。AMPA受体有快失活激活动力学特征，介导的是快时程的突触后电流（EPSC的快成分）；而NMDA受体的失活和激活都比AMPA受体要慢，所以NMDA受体介导的是慢时程的突触后电流（EPSC的慢成分）。突触可塑性是学习和记忆的神经基础，而AMPA受体和NMDA受体对于突触可塑性都起着非常关键的作用［8］。通常NMDA受体在突触处分布相对稳定，而AMPA受体的分布却是动态的。甚至在有些突触后膜上只有NMDA受体，因此导致兴奋性突触传递功能的不足。而在长时程增强（LTP）过程中，大量的AMPA受体会募集到突触，从而使其兴奋性突触传递功能得到增强［9］。总之，AMPA受体和NMDA受体以不同的方式协同，在突触可塑性方面发挥着至关重要的作用。

2 抑郁症中的谷氨酸和谷氨酸受体的表达水平

谷氨酸能神经系统的异常与多种疾病的病理生理学特征有关，如肌肉萎缩性侧索硬化症（ALS）、舞蹈症、阿尔采末症（AD）、精神分裂（SZ）和焦虑症等疾病。研究表明，抑郁症病人在血浆、血清和脑脊液中中的谷氨酸水平都表现异常［3］。最近的一项尸检结果的研究显示，重症抑郁（MDD）和双向情感障碍（BPD）的病人额叶皮层中的谷氨酸水平升高［10］。另外在质子磁共振色谱（1H-MRS）的研究，证明抑郁症病人的谷氨酸能系统存在异常。13C-MRS的研究通过检测谷氨酸/谷氨酰胺的比例也表明，存在与抑郁症相关的谷氨酸能水平的异常［11］。

研究表明，抑郁症病人的NMDA受体的表达和亲和性都受到影响。有报道［12］抑郁症病人在海马和前额叶区域NR1的表达降低。另外有研究［13］表明抑郁症病人前额叶的NR2A表达水平下降。最近的一项报道［14］也表明，青少年抑郁症患者群体在海马区域的NR1和NR2的表达都降低。不过对于AMPA受体和KA受体却很少被报道，有文献报道［15］在双向情感障碍的病人（BPD）的纹状体中的GluR1亚基表达降低。

3 抑郁症中谷氨酸介导的神经毒性

研究表明［16］，NMDA受体的过激活会导致细胞Ca2＋内流，继而导致Ca2＋依赖性酶过激活，诱导产生更多的氧自由基，从而产生神经毒性。同时，应激会导致海马区谷氨酸水平上升。这种异常的升高会导致海马CA3区域锥体神经元萎缩，而当抑制谷氨酸的异常释放时，会阻止这种萎缩的发生［17］。在抑郁症病人中，存在边缘-丘脑 -皮质（LTC）环路过激活现象，而边缘-丘脑-皮质（LTC）环路的主要神经元是谷氨酸能神经元，所以抑郁症中这种过激活现象很有可能是由于该区域谷氨酸水平上升导致的。这些结果进一步支持谷氨酸介导的神经毒性参与了抑郁症的病理生理过程。

4 针对谷氨酸能系统抗抑郁药物的研究

谷氨酸在突触前释放，作用于突触后膜或前膜特定的谷氨酸受体后产生相应的生理效应，随后在胶质细胞的清除作用下终止谷氨酸的反应，从而完成突触间的信号传递。由于抑郁症中存在谷氨酸能系统的异常性，所以针对谷氨酸能系统（谷氨酸释放、NMDA受体、AMPA受体和谷氨酸再摄取等），存在许多潜在的抗抑郁药物的作用靶点。

4.1 谷氨酸释放抑制剂和谷氨酸转运体增强剂 谷氨酸释放抑制剂拉莫三嗪（lamotrigine）是一种用于抗惊厥的药物，但是因为它的抗抑郁效果，被美国FDA批准用于双向情感障碍（BPD）的治疗。研究表明，拉莫三嗪可以抑制大鼠海马神经元谷氨酸的释放，同时增加AMPA受体的表达［18］。尽管拉莫三嗪还有许多其他的细胞功能，但是抑制突触前谷氨酸的释放被认为是其抗抑郁效应的内在机制［19］。除拉莫三嗪之外，利鲁唑（riluzole）是美国FDA批准用于治疗肌肉萎缩性侧索硬化症（ALS）的药物，也是一个谷氨酸释放抑制剂，同时也能在重症抑郁症（MDD）和双向情感障碍（BPD）的病人中表现出抗抑郁的效果［20］，这进一步提示抑制突触前的谷氨酸释放可以达到抗抑郁的效果。

尽管拉莫三嗪和利鲁唑在抑制突触前谷氨酸的释放方面是相似的，但是研究表明对拉莫三嗪不敏感的抑郁症病人使用利鲁唑后能获得较好的疗效。这可能是因为相比于拉莫三嗪，利鲁唑除了能够抑制突触前谷氨酸释放，还能够增强突触间隙谷氨酸再摄取的能力，从而达到降低突触间隙谷氨酸水平的作用［21］。

头孢曲松（cefatriaxone）是一种β-内酰胺类抗生素，能够特异性地诱导胶质细胞中的EAAT2（GLT1）谷氨酸转运体基因的转录，是谷氨酸转运体的增强剂［22］。研究表明，头孢曲松在抑郁症动物模型中有抗抑郁效应。

上述的临床及药理研究进一步提示，谷氨酸功能亢进可能是抑郁症的病理生理学特征之一，抑制谷氨酸的突触前释放（谷氨酸释放抑制剂）或者加快突触间隙的谷氨酸清除（谷氨酸转运体增强剂）都表现出抗抑郁症的效果。

4.2 NMDA受体拮抗剂 氯胺酮（ketamine）是NMDA受体的抑制剂，有非常快速的抗抑郁效果，用药后2 h就开始起效，并且药效能持续2周［23］。有很多研究都尝试去解释该NMDA受体拮抗剂的快速抗抑郁的内在机制。非常重要的发现来自Li等［24］最近的一项研究，他们认为：氯胺酮能够快速激活胞内mTOR信号通路，导致一些突触相关蛋白的大量表达，同时也使大鼠前额叶（PFC）神经元的树突棘数量增多，功能增强。当对大鼠使用mTOR的抑制剂时，会导致氯胺酮抗抑郁效果的中断；研究还显示，当使用AMPA受体阻断剂时，也会导致氯胺酮抗抑郁效果的中断。因此作者认为氯胺酮可能会减少NMDA受体信号但同时增加AMPA受体信号，继而增加突触可塑性和促进神经元生长。

目前认为氯胺酮的快速抗抑郁效果的过程是：氯胺酮阻断位于GABA能中间神经元（抑制性神经元）的NMDA受体，降低了抑制性神经元的活性，从而实现了去抑制作用；这种去抑制导致谷氨酸能神经元释放谷氨酸的增加，谷氨酸激活AMPA受体，AMPA电流使神经元去极化，然后再激活Ca2＋通道（VDCC），Ca2＋进入细胞，导致 BDNF的释放，激活TrKB受体，继而激活下游的mTOR信号通路，从而以促进突触可塑性和神经生长的方式来达到抵抗抑郁样行为的效果［24］。不仅仅是氯胺酮，其它类型的NMDA受体抑制剂如：2-amino-7-phospho-noheptanoic acid（竞争性NMDA受体拮抗剂）、dizocilpine（非竞争性 NMDA受体拮抗剂）、memantine、MK801等，都表现出抗抑郁的效果［4］。

前面提到的NMDA受体拮抗剂（ketamine、MK801等）虽然有明显的抗抑郁效果［30］，但是这类药物的缺陷是当大量使用时会使人产生幻觉，因此也被当做毒品。为了克服这种副作用，人们开始寻找作用位点更明确，特异性更强的药物。最近，针对NR2B亚基的选择性药物有了较大的进展［25］。帕罗西汀（paroxetine）是由美国辉瑞（Pfizer）公司研发的特异性针对NR2B亚基的NMDA受体部分拮抗剂，研究表明，这类药物不仅有快速的抗抑郁效果，同时也避免了类氯胺酮样的副作用。因此，针对NR2B的药物研发有望获得更安全有效的抗抑郁药。

4.3 AMPA受体增强剂 AMPA受体增强剂的作用不是直接激活AMPA受体，而是通过减缓这类受体的脱敏或失活实现受体的功能增强［26］。在临床前的研究中，许多AMPA受体增强剂都表现出抗抑郁效果，这类增强剂包括：benzoylpiperidone（茴拉西坦）、benzoylpyrrolidines（安帕金）、arylpropylsulfonames（LY392098，LY451616）和 S18986。研究表明，它们都能够增强神经再生和促进脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，同时与经典抗抑郁症药物如氟西汀（起效时间在两周以上）相比，这类药物表现出更快的抗抑郁效应（起效时间在 1周之内）［27］。

4.4 代谢型谷氨酸受体调节剂 Ⅰ型代谢型谷氨酸受体与NMDA受体之间存在相互作用，在突触后的兴奋性调节方面发挥着重要的作用。Ⅰ型代谢型受体调节剂，如2-methyl-6-（phenylethynyl）pyridine（MPEP）和 3-2-Methyl-1，3-thiazol-4-ylethynyl pyridine（METP）都有强烈的抗抑郁效果，同时也有抗焦虑效应［28］。Ⅱ型代谢型谷氨酸受体 （mGluR 2，mGluR 3）在突触前膜和胶质细胞中都有广泛表达，参与谷氨酸释放的调节。研究表明，mGluR2/3受体抑制剂 （LY341495，MSG0039）有抗抑郁的效果。由于这类受体的重要功能，人们认为针对这一受体的药物研发不仅仅局限在抗抑郁方面，也可以拓展到精神分裂、焦虑症等其他神经精神类疾病。

5 总结与展望

由于谷氨酸能系统涉及的生理功能的重要性和广泛性，因此其很多位点都是抗抑郁药物开发的潜在靶点。尽管如此，目前真正可以用于临床的针对该系统的抗抑郁药几乎没有。不过在这方面的研究进展，使人们对于抑郁症有了更加深刻的理解。如，Skolnick等［29］的放射性配体结合试验显示，不仅仅是NMDA受体拮抗剂，还有其它抗抑郁药物或治疗手段，包括丙咪嗪、西酞普兰（5-HT再摄取抑制剂）和电休克疗法，在慢性（非急性）处理大鼠时，都会导致NMDA受体的结合谱发生持续的变化。据此推测，除直接针对谷氨酸能系统的抗抑郁药之外，其它抗抑郁的治疗方法也有可能是通过间接诱导NMDA受体产生适应性改变来实现抗抑郁效应的。在最近的研究中，很多证据也显示，针对单胺能的抗抑郁药物和针对谷氨酸能的抗抑郁药物都可能改变大脑重要神经环路中的NMDA受体的活性状态，从而实现抗抑郁效应。这些都提示，NMDA受体的适应性改变及NMDA受体和AMPA受体之间的协调互动，可能是抗抑郁药或抗抑郁治疗的共同基础。

尽管针对谷氨酸能系统的抗抑郁药物的新药研发还不成熟，但是对这种药物的研究所产生的对抑郁症发病机制的更深刻认识，有助于我们在新药创制过程中获得更多的研发思路。前面已经提到，传统的针对单胺类的抗抑郁药物都有明显的滞后性（一般要在药物使用2周之后甚至几个月后才开始起效），而这种滞后性对于有严重自杀倾向的病人是非常危险的，所以快速抗抑郁药物的意义非常重要。氯胺酮是一种能够快速起效的抗抑郁药物，但是遗憾的是临床上安全可行的快速而持续的抗抑郁药物非常匮乏。在未来的研究中迫切需要了解更多的作用机制，为快速抗抑郁新药的研发提供理论基础，缩短药物研发的周期，这对于改善病人的生活质量和公共健康都是非常有意义的。

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