宋 佳，张晓岚

肠纤维化是炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)的并发症，其主要病理表现为以胶原为主的细胞外间质(extracellular matrix，ECM)在肠组织的过度合成和异常沉积。其中，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)以直肠和结肠的浅表性炎症病变为主，其肠纤维化一般只限于粘膜下层;而克罗恩病(Crohn disease，CD)则是以全肠道均可受累的透壁性炎症为特征，导致肠壁各解剖层均发生ECM异常沉积，最终形成肠道狭窄、发生肠梗阻［1-3］，严重影响着患者生活质量。

肠纤维化的主要效应细胞是肠肌成纤维细胞。在炎症初期，大量肠成纤维细胞的出现是损伤愈合的征象，其活化转变为肌成纤维细胞导致自身过度增殖，分泌大量以胶原为主的ECM和细胞因子，被认为是肠纤维化发生、发展的中心环节。本文就肠肌成纤维细胞的生物学特征、肠肌成纤维细胞的分化、其在IBD相关肠纤维化发生中的作用做一综述。

1 肠肌成纤维细胞的生物学特征

肌成纤维细胞于人类胚胎的第21周出现，小鼠胚胎的第18.5天出现［4］。肠肌成纤维细胞主要包括 Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal，ICC)和肠上皮下肌成纤维细胞(intestinal subepithelial myofibroblast，ISEMF)。ICC定位于肠组织的粘膜下层、粘膜固有层和肌层，其主要功能是作为胃肠平滑肌蠕动的起搏器，促进电信号活动和传播，调节神经传递、免疫调节、组织修复及纤维化。ISEMF定位于肠粘膜固有层，其主要功能是参与粘膜的生长和发育，保护和促进伤口愈合、纤维化，免疫与炎症，水和电解质运输。电镜下，肠肌成纤维细胞成梭形或星状，其细胞膜成小凹状，细胞含大量的胞质和细胞周基质，内部有大量可以产生胶原颗粒的粗面内质网和高尔基体。Bard等研究显示固有层肌成纤维细胞和血管周平滑肌细胞来自绒毛膜中皮层。肠肌成纤维细胞之间通过缝隙连接和包含钙粘蛋白的特异性紧密连接相联系，并通过纤维连接和非基膜结构与周围基质联系。肠肌成纤维细胞所表达的平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)和波形蛋白(vimentin)呈阳性、平滑肌肌球蛋白呈阴性，平滑肌肌球蛋白和纤维连接蛋白表达呈阳性、结蛋白(desmin)呈弱阳性或阴性。另外，肠肌成纤维细胞还有一些非典型的标志分子，如胸腺细胞分化抗原(the thymus cell differentiation antigen，Thy)-1、成纤维细胞特异蛋白(fibroblasts special proteins，FSP)-1、黑色素瘤软骨素硫酸蛋白多糖(melanoma cartilage element sulfuric acid protein polysaccharide，MCSP)、成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein，FAP)等。

2 肠肌成纤维细胞的分化

炎症和损伤时多种细胞可向肠肌成纤维细胞转化，其中，静息的成纤维细胞或星状细胞的活化、血管周平滑肌细胞转化、上皮细胞向间质细胞转化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)、内皮细胞向间质细胞转化(endothelial to mesenchymal transition，EnoMT)及骨髓来源的干细胞转化(CD14+单核细胞转化为循环的CD34+纤维细胞，再变为静息的CD34+纤维细胞)是其转化的几种主要方式。肌成纤维细胞通过各种机制而活化，包括免疫和非免疫细胞的旁分泌途径、肌成纤维细胞的自分泌途径、微生物与Toll样受体(toll-like receptors，TLRs)等识别受体途径，如结合产生的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)［5］。调节肠肌成纤维细胞活化的主要可溶性因子包括:生长因子，如转化生长因子β1(transforming growth factor β1，TGF β1)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)、血小板衍化生长因子 I(platelet derived growth factor，PDGF)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF-Ⅰ)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)等;细胞因子，如白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL-13、IL-17、IL-23、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等;趋化因子，如单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)、巨噬细胞炎症蛋白1(macrophage inflammatory protein 1，MIP-1)等;血管因子如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、肾素血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)的成分。

2.1 PAMPs 肠道细菌表达PAMPs(脂多糖、细菌DNA、双链RNA)，它能与免疫细胞和非免疫细胞外的TLRs结合，从而介导MyD88依赖性或非依赖性信号途径。研究证实 TLR2、3、4、6、7在 CD 患者分离的肠成纤维细胞表达增加，它们通过各自的细菌配体抗原激活，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化。另外，暴露于TLR配体的人类肠肌成纤维细胞的纤维蛋白表达增加、α-SMA表达上调。因此，PAMPs-TLRs途径是肠肌成纤维细胞活化的机制之一。

2.2 TGF-β1/果蝇反向同源序列(drosophila mothers against decapentaplegic，Smad) TGF-β 是存在于所有细胞中的多功能多肽激素。TGF-β1的促增殖作用包括促进ECM细胞的聚集和活化、EMT和EndoMT。TGF-β1与其受体1结合，磷酸化特异性受体活化Smad(Smad2和Smad3)，与中介体Smad(Smad4)形成复合物。Smad2或3/Smad4复合物通过胞浆输入蛋白转至核内，可作为转录因子直接结合DNA或与DNA结合蛋白连接。另一类Smad蛋白为抑制性Smads，如 Smad6或 Smad7，通过干扰 Smad2/3结合为活化的受体复合物拮抗TGF-β1信号转导途径。

通过cDNA微阵列/启动子反式活化方法，一些新Smad基因靶点被识别，包括I型胶原(collagen type I，Col1)A1、Col3Α1、Col5A2、Col6A1、Col6A3 和基质金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase I，TIMP-1)，暗示Smad信号途径在一些纤维状胶原基因的活化中起重要作用。大约还有60个ECM相关基因也被识别，介导早期下调TGF-β基因靶点。

Brenmoehl等［6］研究显示 TGF-β1干预原代人结肠成纤维细胞后α-SMA和纤维连接蛋白表达增加，表明TGF-β1诱导肠成纤维细胞活化。通过对TGF-β1过表达小鼠模型的研究发现，大量的肠成纤维细胞在肠道聚集，肠壁增厚，这可能是TGF-β1直接的作用，也可能是其与CTGF、PDGF和IGF-1的协同作用。发生肠梗阻的CD患者肠组织中TGF-β1和CTGF转录水平上调支持了TGF-β1的间接作用［7］。提示TGF-β1与其它细胞因子的协同作用是促进肠成纤维细胞向肠肌成纤维细胞转化并发生增殖上调的决定性因素。

2.3 CTGF、PDGF、IGFs CTGF是富含半胱氨酸促有丝分裂多肽，由TGF-β活化的成纤维细胞分泌。其包含两个结构域，C端的肝素结合结构域对成纤维细胞的增殖和黏附起了重要作用，N端的生长因子结合结构域主要调节肌成纤维细胞的分化和胶原的合成。在成年哺乳动物中，CTGF作为TGF-β的下调因子作用于结缔组织，刺激成纤维细胞增殖。TGF-β的生物活性复杂，CTGF可能作为更特异性的靶点选择性干预肠纤维化中结缔组织形成的过程。PDGF由2条二硫键连接的相关肽链组成，主要由巨核细胞生成。内皮细胞、成纤维细胞等细胞也合成PDGF。在PDGF家族，主要是PDGF-Ⅱ刺激肠成纤维细胞激活和增殖［8］。IGFs(IGF-Ⅰ和-Ⅱ)分别是由70和67个氨基酸单链组成的多肽。IGF-Ⅰ主要是出生后的胰岛素因子。研究显示在肠组织中，IGF-Ⅰ以自分泌形式作用于肠间质细胞，调节这些细胞的增殖。

2.4 RAS RAS成分在成人结肠组织都有表达。在结肠的许多细胞，如上皮细胞、血管内皮细胞、间质细胞和炎细胞均表达血管紧张素Ⅱ受体。小鼠、大鼠的实验性结肠炎模型的结肠的血管紧张素Ⅱ表达增加支持了RAS在肠炎及其纤维化中对肠肌成纤维细胞的活化作用［9］。对三硝基苯磺酸(2，4，6-trinitrobenzenesulfonic acid，TNBS)诱导小鼠结肠炎模型研究发现，血管紧张素肽原基因缺陷小鼠的急性结肠炎较野生型小鼠的结肠炎发病程度轻［10］。研究显示，血管紧张素Ⅱ和TGF-β1在发生纤维化和狭窄的肠组织中过表达，尤其是CD。局部血管紧张素Ⅱ活化明显刺激TGF-β1的产生。研究表明，低盐饮食和非致命的辐射上调了肠隐窝周围的肌成纤维细胞α-SMA的表达，卡托普利可以抑制这个过程。

2.5 IL-1和IL-33 IL-1作为促炎因子家族成员之一随着组织损伤表达而增加。除了在急慢性炎症中的作用，IL-1参与炎症后的组织重塑。IL-1通过各种机制导致慢性肠炎相关纤维化形成，如调节肠肌成纤维细胞活化，诱导趋化因子IL-8、MCP-1和基质金属胶原酶(matrix metalloproteinase，MMP)分泌。而且，IL-1联合TNF和干扰素γ(interferon γ，IFN-γ)能增加TGF-β诱导的EMT。

最新研究表明，IL-33，一种新的IL-1家族成员，促进潜在的Th2反应，诱导黏膜炎症，导致纤维化和血管化生［11-13］。其主要来源之一是肠上皮下肌成纤维细胞，与其激活子TLR-3结合进而活化肌成纤维细胞和血管周平滑肌细胞。

2.6 TNF-α TNF-α在CD和UC患者的肠组织大量表达。TNF-α能促进肠肌成纤维细胞有丝分裂和扩大炎症部位，因此增强其它炎症介导因子的表达，如IL-1β和IL-6，活化NF-κB信号转导通路，增加细胞因子、酶、黏附因子表达的信号转导通路。研究表明肿瘤坏死因子受体2(tumor necrosis factor recepter 2，TNFR 2)对TNF-α诱导肌成纤维细胞增殖和胶原沉积是必需的。另外，TNF-α能够诱导TIMP-1表达并降低MMP-2活性和减少胶原分解。而且，TNF-α能够协同IGF-Ⅰ刺激肠肌成纤维细胞增殖和胶原产生。

2.7 IL-4和IL-13 Th2因子如IL-4和 IL-13在纤维化过程中表达增加，诱导成纤维细胞活化和增殖为肌成纤维细胞，导致胶原生成。在TNBS结肠炎模型中，纤维化形成依赖于IL-13与其受体结合诱导TGF-β产生。同样，IL-13信号通路被抑制，TGF-β产生减少，纤维化则不再发生。可溶IL-13Rα2-Fc是IL-13的高度有效的诱骗受体，能减轻已建立的纤维化疾病的发展。IL-4和IL-13似乎促进CD14+外周血单核细胞向纤维细胞分化，但不诱导其增殖。

2.8 IL-17和IL-23 研究表明使用P40肽链疫苗靶向IL-23可改善TNBS诱导的急慢性小鼠结肠炎的胶原沉积。IL-17被发现是肠间质细胞的潜在激活剂，尤其是肌成纤维细胞。IL-17通过 NF-κB和MAPK途径活化刺激ISEMF分泌IL-6、IL-8和MCP-1。IL-17协同IL-1β或TNF-α提高ISEMF的分泌，尤其是IL-17协同TNF-α刺激IL-6分泌明显升高。

在与炎症细胞如嗜酸性细胞、肥大细胞和T细胞直接联系中，肠成纤维细胞也活化增殖［14-15］。除了活化增殖，肠成纤维细胞可在炎症介质的趋化作用下迁移至受损组织。IBD粘膜存在诱导肠成纤维细胞迁移的分子，包括纤维连接蛋白(被认为是最具潜能的趋化因子)、PDGF、IGF-1、EGF 和 TGF-β1。最近研究表明前列腺素E2通过其受体EP3或EP2/4分别直接或间接促进肠成纤维细胞的迁移［16］。TNF-α和IFN-γ能在体外减少肠成纤维细胞的迁移，可能导致肠成纤维细胞停留在体内的炎症部位。

3 肠肌成纤维细胞在IBD相关肠纤维化中的作用

3.1 肠肌成纤维细胞介导肠道免疫反应 IBD动物模型的研究不仅已证明肠成纤维细胞表面存在的TLRs在其活化中的作用，也揭示了病原介导肠成纤维细胞活化和纤维化进程的紧密关系。肠粘膜免疫反应除了上皮细胞屏障肠道抗原及免疫细胞(如巨噬细胞、树突细胞)与遗漏的肠道抗原发生免疫反应外，非免疫细胞(如成纤维细胞、内皮细胞)也可参与肠道免疫反应，即TLRs组成的固有免疫反应。人类CD90+肠肌成纤维细胞和成纤维细胞表达TLRs，发挥APCs的作用。它们的数量是固有层单核数量的30%。肠成纤维细胞和肌成纤维细胞的TLR4结合配体后上调了促炎因子和黏附分子，如细胞内黏附分子-1的表达，导致专职免疫细胞如淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞的招募，从而导致炎症后纤维化。Bdora等［17］研究揭示，与人类成熟肠成纤维细胞相比，人类胎儿肠肌成纤维细胞对脂多糖反应性更高，通过TLR4途径介导IL-8分泌。肠肌成纤维细胞的TLR活化还诱导CXC趋化因子8的分泌增加，进而促进血管化生导致肠纤维化形成。

3.2 肠肌成纤维细胞增强炎症细胞的免疫调节作用 人类结肠上皮下肌成纤维细胞(subepithelial myofibroblast，SEMF)在IL-1β和 TNF-α诱导下表达IL-23 p19亚单位，其能活化巨噬细胞。IL-12和 IL-23通过 IL-12p40链与IL-12β1亚单位结合，分别促使Th1细胞和Th17细胞转化。IL-23联合抗IL-4和抗IFN-γ是最具潜能的促进Th17细胞产生。由肠成纤维细胞产生的TGF-β启动先天CD4+T细胞向Th17细胞转化［18］。IL-23缺乏时 TGF-β 诱导 Th17细胞增殖。人类结肠SEMF在IL-1β和TNF-α诱导下表达IL-32α，IL-32α 诱导NF-κB 活化，从而产生促炎因子［19］。Irina等［20］研究表明人类结肠肌成纤维细胞在IL-2存在下促进CD4+CD25highFoxp3+的Treg细胞增殖，维持肠道黏膜免疫耐受。有研究显示成纤维细胞在炎症微环境中过度增殖导致炎症不能及时消退，是炎症慢性化的关键环节。

3.3 肠肌成纤维细胞促进肠纤维化发生 肠肌成纤维细胞合成的细胞因子和ECM构成了IBD相关肠纤维化的重要因素。肠肌成纤维细胞分泌的促纤维化的细胞因子包括 TGF-β1、CTGF、IGF-Ⅰ等。体内外实验均证实发生纤维化的肠组织TGF-β1表达较正常肠组织显著增高，其持续过度表达导致肠道中ECM的积聚、重塑。肠壁粘膜的TGF-β1不仅可以直接刺激粘膜层、粘膜下层、固有层间质细胞的纤维连接蛋白(fibronectin，FN)、I、III、IV 等多型胶原的mRNA表达增高，而且刺激肠间质细胞过度表达粘附分子及血管内皮生长因子、CTGF等促纤维化因子。在胶原大量合成时TGF-β1抑制ECM降解酶，即MMP和纤溶酶原蛋白酶的活性，通过刺激TIMP的产生而抑制MMP的表达。Medina等［21］研究显示TGF-β1上调了大鼠肠粘膜层肌成纤维细胞TGF-β1受体激活素受体样激酶5、TIMP-1和Col1的表达。CTGF在CD纤维化肠壁组织中有很高的特异性表达。研究显示，CD肠组织样本与正常对照组比较，89%CD患者CTGF mRNA表达是正常组5倍以上。CTGF能够上调 TGF-β1的生物活性、增加ECM聚集、促进组织纤维化效应，CTGF的存在可提高低浓度TGF-β1与其受体的结合力，提升 TGF-β1的促纤维化效应。亦有研究显示IGF-Ⅰ与胶原沉积和纤维化相关。在实验性肠纤维化动物模型和CD患者的肠组织中IGF-Ⅰ表达上调;在大鼠实验性肠炎模型中，IGF结合蛋白(IGF binding proteins，IGFBPs)和胶原表达上调，胶原酶表达下调，表明IGF-Ⅰ在IGFBPs介导下，在肠炎胶原合成中的重要作用。在肠壁炎症致纤维化形成过程中，TGF-β1还可上调IGF-Ⅰ mRNA的表达，TGF-β1和 IGF-Ⅰ是序贯、而非同时起作用的。ECM过度沉积是肠纤维化和梗阻形成的先决条件，但这种聚集不是纯粹的被动的过程。事实上，ECM可发送调节信号给免疫和非免疫细胞，它是主动的内源性肠炎的诱导剂。例如，粘多糖透明质酸(hyaluronic acid，HA)介导这种独特功能。在生理条件下，透明质酸为大分子聚合物，但炎症时这种大分子结构裂解为小分子片段，小分子片段结合并活化TLR2和TLR4诱导固有免疫。HA可能也直接影响纤维化过程。大量研究表明大分子HA抑制肠成纤维细胞迁移和增殖，然而小片段HA通过重构细胞和促进血管化促进伤口愈合［22］。HA片段可能也促进肠成纤维细胞释放细胞因子。文献报道等［23-27］的研究定义了纤维化和伤口愈合是个阶段的过程，表明HA对TGF-β1诱导肠肌成纤维细胞分化是必需的，是纤维化的早期阶段。同样，层粘连蛋白、IV型胶原、纤维蛋白片段也能调节肠肌成纤维细胞迁移和增殖。而且，ECM能固定、储存和释放细胞因子和趋化因子。TNF-α结合纤连蛋白和层粘连蛋白，碱性成纤维细胞生长因子和TGF-β1与各种其它ECM相互结合。

4 小结

肠肌成纤维细胞是IBD相关肠纤维化形成的关键细胞，通过其合成的ECM及细胞因子，构成了肠纤维化的基本要素，同时，IBD的病理状态也为肠肌成纤维细胞的活化提供了必要条件。另外，肠肌成纤维细胞也促进了炎症细胞的生物学功能，它们间的相互作用复杂，有待进一步研究，从而为IBD及其相关肠纤维化的发生、发展提供新思路。

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