张雨薇，王 覃，吕庆国

近两年来，尤其在2012年，关于糖尿病的研究作为内分泌代谢研究领域最为活跃的部分，出现了大量的基础和临床研究证据。为了更好地规范和优化糖尿病的临床治疗，本文就该领域的重要指南、声明及临床研究进展进行了回顾。

来自本文的更多信息:本文梳理了近两年来多个国际学术组织对于糖尿病及其并发症的诊治及管理方面的相关指南、共识及研究进展，并对备受关注的甘精胰岛素初始干预转归 (ORIGIN)大型研究的结果进行了总结，旨在为临床医生在糖尿病诊治及管理方面提供最新的证据和建议。

1 重要指南与声明

1.1 全球2型糖尿病 (T2DM)治疗指南及治疗流程图

2012年国际糖尿病联盟 (Internatonal Diabetes Federation，IDF)发布了新的全球T2DM治疗指南［1］，并提出了全球T2DM治疗流程图。IDF首先推荐生活方式的干预，在生活方式的干预无法使血糖达标时可启动口服降糖药治疗。当开始使用一种新的口服降糖药或者上调药物剂量时，均需考虑其成本和获益，可观察前3个月的疗效并进行评估。若无禁忌，可使用二甲双胍作为一线用药。一线用药的替代方案包括:(1)血糖偏高需迅速降糖时可选用磺脲类 (或格列奈类);(2)对于某些人群，特别是亚洲人群，可选用α－糖苷酶抑制剂。单用二甲双胍血糖不达标时需加用二线药物，首选磺脲类;其他替代治疗方案包括:二甲双胍、α－糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶－4抑制剂 (DPP－4抑制剂)、噻唑烷二酮类、格列奈类。若血糖仍未达标，可启动胰岛素治疗(基础或预混胰岛素)，或加用第3种口服降糖药 (α－糖苷酶抑制剂、DPP－4抑制剂、噻唑烷二酮类)，或加用胰高血糖素样肽－1(GLP－1)受体激动剂。若口服降糖药治疗无效，需及时启用胰岛素治疗，若启用胰岛素治疗仍未达标需采用胰岛素强化治疗 (基础加餐时胰岛素)。其中，启用胰岛素治疗后可联用二甲双胍及其他口服降糖药，胰岛素起始治疗可选用中效胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、预混胰岛素 (1次/d或2次/d)。该治疗流程图既有主要治疗路径，也有备选治疗路径，各国家和地区可结合自身医疗资源选择适合本国家或本地区患者的治疗方案。

1.2 T2DM患者高血糖管理立场声明 欧洲糖尿病研究协会 (European Association for the Study of Diabetes，EASD)与美国糖尿病学会 (American Diabetes Association，ADA)2012年4月第3次更新了高血糖管理立场声明［2］。该声明提出了以下几个重要理念:(1)以患者为中心的管理模式。即在糖尿病诊疗过程中需要充分考虑患者的临床特征 (如年龄、体质量、性别、种族、遗传差异、合并症、低血糖发生风险等)以及患者的偏好、需求、价值取向。所有的临床决策均需要患者与临床医师共同参与制定。(2)血糖控制靶目标和降糖方案个体化。制定血糖控制靶目标时，需要对患者的治疗态度、发生低血糖的风险性、病程、预期寿命、重要的合并症、已患的血管并发症、支持系统等多方面因素进行综合分析。(3)为了实现糖尿病管理的终点获益，需对有多重心血管危险因素者进行综合管理。

1.3 成人糖尿病围术期管理指南 2012年1月英国国家健康服务机构 (National Health Service，NHS)下属的英国国家卫生与临床技术优化研究所 (National Institute for Health and Care Excellence，NICE)发布了成人糖尿病围术期管理指南［3］。该指南核心推荐内容为:(1)择期手术患者在尽量缩短禁食时间的前提下调整降糖方案，不建议常规静脉使用胰岛素。对于需禁食＞1餐的患者建议静脉输注胰岛素。(2)对于血糖控制不佳或伴有糖尿病并发症的高风险患者应该在外科门诊或术前评估阶段采取措施降低手术风险，不建议患者术前连夜入院做术前准备。术中及术后24 h内应至少每小时监测一次毛细血管血糖，术中目标血糖值为6～10 mmol/L(可接受范围为4～12 mmol/L)。术后应常规给予镇痛和止吐药物，以帮助患者尽快恢复正常饮食和原降糖方案，同时鼓励患者尽快恢复糖尿病的自我管理。

1.4 T2DM口服药物治疗临床实践指南 2012年2月，美国医师协会 (American College of Physicians，ACP)发布了T2DM口服药物治疗临床实践指南［4］。此指南的目标阅读人群不仅包括临床医生，也包括一般的成人T2DM患者。基于1996—2010年的循证医学证据，此指南对美国食品药物管理局批准的口服降糖药的有效性和安全性进行了比较。已有证据显示，各种口服降糖药降糖化血红蛋白 (HbA1c)的效果相当，但单用或联用二甲双胍可显著降低体质量、血脂。因目前缺乏不同口服降糖药对于重要临床终点结局 (全因死亡率、心血管事件的发病率和致死率、脑血管事件的发病率、神经病变、肾脏病变、视网膜病变)的数据，其作用尚无定论。在安全性方面，磺脲类药物单药治疗较其他降糖药易发生低血糖，二甲双胍与其他降糖药联用较单药治疗易增加低血糖的发生;二甲双胍可增加胃肠道不良反应;噻唑烷二酮类药物能增加充血性心力衰竭的风险，故罗格列酮和吡格列酮均应禁用于严重心力衰竭患者。

该指南推荐:(1)优先选用生活方式调整，在血糖不达标时才可加用口服降糖药。该项推荐与ADA推荐有所不同，ADA推荐药物干预与生活方式干预同时进行。(2)对于一般T2DM患者而言，二甲双胍单药治疗应作为首选。(3)生活方式调整与二甲双胍单药治疗血糖控制不佳时可加用第2种口服降糖药。

1.5 非重症监护病房住院患者高血糖管理指南 2012年1月，美国内分泌学会 (The Endocrine Society，TES)发布了非重症监护病房住院患者高血糖管理指南［5］。该指南推荐:(1)无论之前是否诊断为糖尿病，所有住院患者在入院时均需常规筛查血糖。既往诊断为糖尿病或入院血糖＞7.8 mmol/L时，入院前2～3个月如果未检测过HbA1c，则在住院时加测HbA1c。所有入院时血糖＞7.8 mmol/L的患者、接受肠内或肠外营养的患者、正在接受可能导致高血糖治疗方案的患者均需进行床旁血糖监测。(2)对于大多数住院患者，空腹血糖控制靶目标为7.8 mmol/L，随机血糖控制靶目标为10.0 mmol/L。但应根据不同患者的临床状态适当调整靶目标。 (3)所有在家中使用胰岛素的患者，住院时应制定胰岛素皮下注射方案;在围术期，建议所有1型糖尿病 (T1DM)或大多数T2DM患者接受持续胰岛素静脉注射或皮下注射基础胰岛素 (必要时追加大剂量)。在停用持续静脉胰岛素输注前至少1～2 h，所有T1DM或T2DM患者应按原有方案皮下注射胰岛素。(4)如果入院前原降糖方案可使血糖达标，在无禁忌证的情况下，出院前1天可恢复入院前原有治疗方案。

1.6 维生素D的骨骼外作用科学声明 2012年5月TES发布了维生素D的骨骼外作用科学声明［6］。该声明第4部分指出:大量的观察性研究证实在不同的性别、种族及年龄人群中维生素D缺乏与糖尿病、糖尿病前期、代谢综合征均存在相关性。但其之间的因果关系尚不能确立。目前，虽然有一些临床研究选用了替代终点从侧面就维生素D补充治疗在T2DM预防中的作用进行了论证，但尚缺乏以糖尿病发病率为终点指标的随机对照试验。因此，该声明强调目前尚无强有力的循证医学证据支持维生素D补充治疗可预防T2DM或代谢综合征。

1.7 糖尿病足感染诊断与治疗临床实践指南 2012年5月，美国感染性疾病学会 (Infectious Diseases Society of America，IDSA)发布了糖尿病足感染诊断与治疗临床实践指南［7］。该指南强调了包括感染科医师、足病医师、血管外科医师及骨科医师组成的多学科协作团队在足病管理中的重要性。该指南推荐如下:(1)任何糖尿病患者足部出现伤口时均应考虑合并感染可能。建议使用有效的分类系统来确定感染的类型、严重程度及预后，如国际糖尿病足工作组 (IWGDF)指定的分类系统。(2)同时评估患肢是否存在动脉闭塞、静脉功能不全、感觉丧失以及患者是否存在生化指标的异常。(3)在经验性抗感染治疗之前需获取感染性伤口的标本。建议在清创术后取深部组织进行培养。(4)非感染性伤口不建议预防性使用抗感染治疗。对所有的感染性伤口建议启动抗感染治疗。(5)所有新发糖尿病足感染患者均应该行平片检查。在怀疑存在软组织脓肿或骨髓炎时，建议进一步完善核磁共振检查。(6)糖尿病足骨髓炎需通过骨培养和组织学检查来确诊，可选用手术或药物治疗。(7)糖尿病足感染急诊手术干预的时机包括深部组织积气、脓肿形成或坏死性筋膜炎，出现大量组织坏死、累及骨和关节时可行非急诊手术治疗。合并缺血时需进行血运重建。(8)除了抗感染外，应重视伤口护理，包括清除坏死组织、伤口换药、解除对伤口的压迫。对于愈合缓慢的伤口建议启动辅助治疗 (生物工程皮肤替代物、生长因子、粒细胞集落刺激因子、高压氧疗、负压伤口治疗等)。

1.8 临床诊治及用药指南 2013年，ADA、美国内分泌医师协会 (AACE)及中华医学会内分泌学分会等组织针对糖尿病的临床诊治、综合管理及减轻体质量对并发症的影响等颁布了一些新指南和共识;2014年，美国成人高血压管理指南更新了糖尿病患者的血压控制目标;同时，FDA也发布了关于几种降糖药物安全性的声明。这些对于规范临床诊治及用药有重要意义，国内医生应该结合我国国情有选择性地学习和应用。

2 甘精胰岛素初始干预转归研究

甘精胰岛素初始干预转归 (Outcomes Reduction with an Initial Glargine Intervention，ORIGIN)研究是一项大型的国际性多中心随机对照试验［8］。该研究中位随访时间为6.2年，全球共573个医学中心参与，共纳入了伴有其他心血管危险因素的新诊断的或近期诊断的糖尿病和糖尿病前期患者12 537名。最终的研究结果显示:与标准治疗相比，以空腹血糖正常化 (4.0～5.3 mmol/L)为目标的甘精胰岛素治疗在标准的预防心血管病变治疗下不能减少心血管疾病的发生风险〔第一主要终点风险比 (HR)=1.02，95%可信区间 (CI)(0.94，1.11);第二主要终点 HR=1.04，95%CI(0.97，1.11)〕，同时也不能减少糖尿病前期和糖尿病患者微血管病变的发生风险〔HR=0.97，95%CI(0.90，1.05)〕;尚不能确定早期甘精胰岛素治疗可减少糖尿病前期患者发生糖尿病的风险;甘精胰岛素治疗不会增加肿瘤的发生率〔HR=1.0，95%CI(0.88，1.13)〕;但甘精胰岛素可显著增加体质量及低血糖的发生。

3 严格控制胰岛素应用指征

ORIGIN研究并未证实甘精胰岛素早期治疗可预防糖尿病和延缓心血管并发症［8］。ADVANCE试验的后续分析显示降糖治疗中选用胰岛素、噻唑烷二酮类药物与体质量增加的相关性最大;中位随访5年后发现，使用胰岛素可使体质量增加3.22 kg，噻唑烷二酮类可使体质量增加3.06 kg，磺脲类可使体质量增加0.71 kg［9］。澳大利亚一项包括4 900例T2DM患者的5年队列研究显示，使用胰岛素后患者体质量平均增加了4.6 kg［10］。国内4种胰岛素强化治疗方案对于新诊断T2DM患者干预2周的随机对照试验结果显示:短期胰岛素强化治疗对血管内皮功能改善不显著［11］。

目前尚缺乏强有力的循证医学证据来支持早期启用胰岛素治疗可以保护胰岛β细胞功能和延缓心血管并发症，同时也没有任何指南及学术组织推荐新诊断或初治的非妊娠T2DM患者无指征地随意首选胰岛素治疗，故应严格控制胰岛素治疗的启动指征。

4 严重低血糖明显增加死亡风险

2012年5月发表的美国退伍军人T2DM患者2004—2010年回顾性队列研究显示，低血糖能明显增加心血管事件 (HR=2.0)和微血管并发症 (HR=1.76)，但不增加死亡率;改用新的降糖药物后随访2年，低血糖发作次数≥2次的患者较发作1次的患者发生心血管事件的风险高53%［12］。同年9月发表的另一项随访长达5年的回顾性研究显示严重低血糖与非严重低血糖及无低血糖者相比死亡风险增加3.4倍［13］。众多的临床研究证实低血糖与糖尿病的不良结局相关，因此在降糖治疗时需严防低血糖的发生。

5 HbA1c诊断糖尿病的局限性

2012年12月发表的一项研究证实以HbA1c≥6.5%作为亚洲人糖尿病的诊断切点，其漏诊率可高达60%，因为亚洲人群单纯餐后高血糖患病率较高、HbA1c值偏低，在亚洲人群使用口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)诊断糖尿病似乎更为合适［14］。同年9月发表的关于年龄＜21岁的T1DM患者的研究显示:与OGTT相比，以HbA1c≥5.7%为葡萄糖耐量减退 (IGT)的诊断切点，其敏感度为8% ～42%、特异度为64% ～95%;以HbA1c≥6.5%为糖尿病诊断切点的特异度较高 (98%～99%)，但敏感度较低 (24% ～33%)，因此用于诊断T1DM时需下调HbA1c切点［15］。虽然ADA推荐HbA1c可用于诊断T2DM，但在临床应用中仍存在局限性。

6 糖尿病的地域差异

2012年4月发表的关于膳食中添加鱼类和鱼油与T2DM发病风险的系统评价显示两者间的关系存在地域差异［16］。该系统评价共纳入527 441名参与者，包括24 082名糖尿病患者。增加鱼类的摄入后，美国组、欧洲组、亚洲或澳大利亚组的T2DM发生风险比 (RR)分别为1.05、1.03、0.98;每天增加3 g鱼油后，美国组、欧洲组、亚洲或澳大利亚组的T2DM发生RR分别为1.17、0.98、0.90。

HbA1c诊断糖尿病的切点也存在一定的地域差异，6.5%作为切点并不适合所有的人群，已有的研究显示印度人的适合切点为6.1%、中国人为6.3%、美国亚裔和夏威夷人群为5.8%［14］。

妊娠期糖尿病 (GDM)转变为糖尿病的风险存在种族差异［17］。2012年8月发表的一项同时纳入了华裔、南亚裔、白种人妊娠女性 (总人数为100余万，其中华裔和南亚裔为10万)中位随访时间长达7.6年的研究显示，南亚裔GDM女性产后糖尿病发病风险最高(7.1%)，华裔女性次之 (4.1%)，白种人女性最低(2.9%)，南亚裔、华裔、白种人妊娠女性GDM累计发病率分别为31.8%、16.5%、25.7%。虽然南亚裔女性发生糖尿病的绝对风险最高，但与非GDM女性相比，白种人GDM女性产后糖尿病发生相对风险明显高于两个亚洲人群，白种人女性相对风险增加了13倍，而华裔和南亚裔女性仅增加了9～10倍。

7 应重视估算肾小球滤过率 (eGFR)的监测

2012年3月发表的中国慢性肾脏病 (CKD)患病率的横断面调查显示CKD总患病率为10.8%，中国约有1.2亿成人CKD患者，糖尿病是CKD的独立危险因素。2012年9月发表的加拿大CKD与糖尿病患者冠状动脉事件发生风险的队列研究显示:中位随访4年，既往无心肌梗死人群中，CKD患者心肌梗死的发生率(6.9/1 000人年)显著高于糖尿病患者 (5.4/1 000人年)。鉴于我国较高的CKD发病率和高心血管疾病发生风险，临床实践中应重视eGFR的监测。

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