张立，佐奕，尹蓉莉，朱双燕，陈柳钦，孔艳

·综述进展·

磷脂复合物-自乳化释药系统研究进展

张立，佐奕，尹蓉莉，朱双燕，陈柳钦，孔艳

磷脂复合物-自乳化释药系统是一种新型的释药系统，它结合了磷脂复合物与自乳化技术，能发挥二者的协同作用，提高生物利用度。磷脂复合物-自乳化释药系统为中药剂型的研究开辟了一条新的道路。该剂型具有广阔的市场前景，现将有关此类释药系统的研究情况做一介绍。

磷脂复合物；自乳化

1 磷脂复合物-自乳化释药系统的定义

国外学者Bombardelli 等[1]在研究脂质体的时候偶然发现：天然黄酮类的化合物对磷脂有较强的亲和力，二者可结合形成具有一定结构的复合物，通过将药物与磷脂置于反应溶剂中，反应一定时间后，再通过真空干燥或蒸发将反应溶剂去除，也可采用非溶剂沉淀法或冷冻干燥法分离复合物，药物与磷脂形成复合物后，较母体药物表现出显著不同的生物学特性和药理活性[2]，这可能是由于磷脂中的磷原子上羟基中的氧原子表现出较强的得电子倾向，而氮原子有较强的失电子倾向，因此在适宜条件下，可与一定结构的黄酮类药物结合生成复合物，从而增强了黄酮类药物的药理效应[3]。自乳化释药系统(Se1f—Emulsifying Drug Delivery System，SEDDS)一般是由药物、油、表面活性剂和助表面活性剂组成的固体或液体剂型，也有SEDDS中不含助乳化剂的研究报道，SEDDS通过口服经胃肠道(体温37℃)的轻微蠕动后，就可以自发形成粒径＜5μm[4]的乳滴（水包油型）。SEDDS体系均一、各向同性、热力学稳定[5]，是一种新型脂质体释药体系[6]。近年来的研究报道显示，很多疗效确切的药物由于自身的限制而不能广泛地应用于临床，如有些药物对体内组织和器官刺激性较强，有的不良反应明显，有的在胃肠道内不能很好地被吸收，磷脂复合物和自乳化释药系统是逐渐发展起来的新型给药系统，磷脂复合物-自乳化载药系统则创新地结合了磷脂复合物技术和自乳化技术，但有关磷脂复合物-自乳化释药系统的研究还处于起步阶段，目前仅有银杏黄酮，水飞蓟宾，丹参酚酸，西红花总苷，依托泊苷和胰岛素的磷脂复合物-自乳化制剂有研究报道。

2 磷脂复合物-自乳化释药系统的特点

磷脂是构成细胞膜、类脂膜和核膜的基本组分，是指含磷酸根的脂类物质的总称, 主要包括磷脂酸、肌醇磷脂、脑磷脂和卵磷脂等。磷脂广泛存在于动植物中，动物的内脏、脑髓、蛋黄及植物的种子中均含有磷脂成分。卵磷脂为体内细胞膜的基本组成物质，与黄酮类药物形成复合物后体系与细胞膜的亲和力强，可以改善药物在体内的吸收状况[7]。药物与磷脂形成复合物后可增强母体药物的亲脂性，使难溶性不稳定药物在体内有较好的吸收，还能降低某些药物的不良反应。将药物制备成复合物后再通过自乳化技术，结合而成的磷脂复合物-自乳化释药系统结合SEDDS的特点，会产生出新的优势：药物以微小乳滴高度分散，增大了药物与胃肠道的接触面积，同时肠药物经淋巴吸收增加，可以避免药物经肝脏的首过效应，除此之外还可以掩盖药物的不良气味等。

3 磷脂复合物-自乳化释药系统的制备

3.1 磷脂复合物的制备

首先制备药物的磷脂复合物，磷脂复合物的制备一般在丙酮、卤素衍生物、四氢呋喃等非质子传递溶剂中[8]进行反应。药物与磷脂的反应一般在加热、搅拌、回流等条件下进行, 反应所得的复合物可通过蒸发或真空干燥将溶剂去除, 也可经非溶剂沉淀或冷冻干燥[9]等方法得到。影响复合物形成的主要因素有药物与磷脂的投料比、反应物浓度、反应温度、反应时间、反应溶剂等。磷脂复合物一般采用药物与磷脂的复合率为评价指标，即利用药物不溶于一种溶剂，而磷脂和药物的磷脂复合物均易溶于这种溶剂中，将一定量的药物和磷脂在一定条件下反应后，除去溶剂，再加入适量的溶剂，充分溶解其中的磷脂及复合物，去除上清液，再用少量溶剂洗涤，收集沉淀，干燥并称重[10]，计算复合率。复合率越高，表明药物与磷脂形成的复合物越好。药物与磷脂形成复合物后，一般采用多种分析方法对其进行表征，通常选择X-射线衍射分析、差示扫描量热法、红外、核磁共振波谱测定法等[11]手段。

3.2 复合物-自乳化释药系统的制备

复合物-自乳化释药系统处方一般包括复合物、油相、乳化剂、助乳化剂。选择对复合物有较好溶解能力的油相，同时应不与复合物发生相互作用，不影响复合物本身的性质和功效。一般油相的分子体积越小，其对复合物的溶解能力越强。另外体系所选用的油相，应对人体无毒、无刺激性。选择乳化剂的亲水亲油平衡值 (HLB)一般在8～18之间，此类乳化剂易形成O/W乳剂，作为口服给药时，乳化剂必须满足低毒性的特点，非离子型的乳化剂如吐温-80，吐温-85安全性较高，因此常常作为SEDDS的乳化剂，相关研究表明，当两种或多种乳化剂按一定比例混合使用时，其乳化效果优于其中单一使用的乳化剂。助乳化剂通常选用中短链的醇类物质来作为助乳化剂，研究证明，助乳化剂分子中直链优于支链，长链优于短链。对表征后得到的复合物进行油相和(助)乳化剂的溶解度考察，选择溶解性能较好、安全可靠的油相和(助)乳化剂，然后进行油相和乳化剂配伍的筛选，再经过三元相图的考察，绘制体系的自乳化区域，也可通过正交或星点设计方法优化处方，结合粒径分析，最终确定磷脂复合物-自乳化释药系统的处方。

4 磷脂复合物-自乳化释药系统应用现状及前景

鉴于磷脂复合物-自乳化释药系统的自身优点，相关报道日益增多。耿旦[12]制备的银杏黄酮磷脂复合物自乳化释药系统表明，磷脂复合物自乳化制剂大大提高了银杏黄酮在水中的溶出度。依托泊苷[13]的磷脂复合自乳化系统大鼠生物利用度实验结果显示，磷脂复合物自乳化制剂生物利用度高于磷脂复合物和依托泊苷自乳化制剂。卫世杰等[14]制备的水飞蓟宾磷脂复合物自乳化片表明，水飞蓟宾磷脂复合物与水飞蓟宾相比其脂溶大，有利于体内的跨膜转运和制成液体制剂，在溶液中形成微乳后制剂的溶出度较高明显高于市售的薄膜衣片。将水溶性组分丹参酚酸制成磷脂复合物后，可显著改善其稳定性和脂溶性，进一步制成自乳化给约系统后，可大大改善其透膜吸收能力，提高其口服生物利用度和药理作用[15]。胰岛素的磷脂复合物-自乳化系统研究表明，制备的复合物-自乳化系统突破了胰岛素因油溶性差难以制备水包油自微乳的限制，其与皮下注射胰岛素溶液相比，口服生物利用度明显提高，可达到4.59%左右[16]。

总之，磷脂复合物-自乳化这一新型释药系统，结合了磷脂复合物和自乳化技术的优势，改善了药物的水溶性和脂溶性，提高了药物在体内的生物利用度，具有广阔的应用前景。

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（责任编辑: 胡慧玲）

Research progress on phospholipid complex - self emulsifying drug release system

ZHANG Li, ZUO Yi, YIN Rong-li, ZHU Shuang-yan, CHEN Liu-qin,KONG Yan//(Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; The Ministry of Education Key Laboratory of Standardization of Chinese Herbal Medicine; State Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137, China)

Phospholipid complex - self emulsifying drug release system is a new drug delivery system, which can exert the synergies and improve bioavailability. It combines the technology of phospholipid complex with the emulsifcation technology. Phospholipid complex - self emulsifying drug release system has provided a new dosage form of traditional Chinese medicine research which has broad market prospects. Now the research on the drug release system is summarized.

Phospholipid complex；self emulsifying

R 283.6

A

1674-926X(2014)01-019-03

成都中医药大学药学院 中药材标准化教育部重点实验室 中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地，四川 成都 611137

张立，男，硕士研究生，从事中药新制剂、新剂型、新技术研究Tel:13628024617 Email:bingxuedao@126.com

尹蓉莉，女，教授，博士生导师，从事中药新制剂、新剂型、新技术研究Tel:13689056666 Email:yinronglili@126.com

2013-06-04