彭 成

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中药毒理学新论（一）

彭 成

【专家介绍】彭成，男，博士，成都中医药大学副校长，国家级重点学科中药学学科带头人，中药资源系统研究与开发利用部省共建国家重点实验室培育基地主任。先后负责国家“973”、国家支撑计划、国家自然科学基金重点项目等20余项；发表论文230多篇，SCI收录50余篇，总编著作2套29部，主编学术专著9部；获国家科技进步二等奖1项（负责人），四川省科技进步一等奖4项（负责人）、四川省教学成果一等奖1项（负责人）。提出中医药动物实验的技术，创制病证模型，建立《中医药动物实验方法学》；以道地药材为研究对象，提出中药“品质性效用”多维评价方法，组建“西南道地药材协同创新中心”，系统研究和开发道地药材，主编国家“十二五”重点图书《中华道地药材》。在国家973计划、国家自然科学基金重点项目、国家“十二五”支撑计划的资助下、国家中医药管理局和国家中国医药出版社的支持下，建立了有毒中药“毒性物质基础—毒作用机制—控毒方法体系”的安全性评价模式，主编了新世纪创新教材《中药毒理学》；作为学科带头人，正在建设国家中医药管理局“中药毒理学”重点学科。本文对中药毒性的分级、中药毒性的类型、中药毒性的安全性评价、中药毒性的影响因素和临床合理应用进行了论述，以期揭示中药毒理学的思维原理。

中药毒理学是研究中药对生物体有害效应、机制、安全性评价的科学，而有毒中药的研究、评价和应用至关重要。历代医家应用有毒中药治疗疑难重症，效果显著。怎么发挥中医药对有毒中药传统认识和临床实践的优势，结合现代毒理学的研究成果，探索有毒中药的毒性分级、安全性评价与临床合理应用，揭示其毒理学原理，不仅是中药毒理学形成的基础，而且将丰富现代毒理学的内容[1]。

1 中药毒性分级

中医古籍和中药主流本草中记载了许多“毒药”、“毒性”、毒性分级、有毒中药增效减毒等方面的理论知识和临床应用实践。

中医药将有毒中药毒性分级为大毒、有毒、小毒等，如《素问•五常政大论》将中药毒性分为大毒、常毒、小毒三级，但未涉及具体药物；《名医别录》、《新修本草》将有毒药物分大毒、有毒、小毒三级，《日华子本草》、《本草纲目》则分大毒、有毒、小毒、微毒四级；近代中药著作大多按大毒、有毒、小毒三级标注药物毒性，2010年版《中华人民共和国药典（一部）》收载的有毒中药材82种，其中大毒中药10种；有毒中药42种；小毒中药30种。

历代本草对中药毒性分级，主要是根据服药后的中毒症状来判别。中毒症状严重，容易造成死亡的药物，一般定为大毒。如乌头，其汁煎之，名射罔，《证类本草》引陈藏器云：“主瘘疮……新伤肉破，即不可涂，立杀人。亦如杀走兽，傅箭镞射之，十步倒也。”中毒症状较为严重，亦能致死的药物，一般定为有毒。如商陆，《本草经集注》谓其“味辛、酸，平，有毒”。《证类本草》引唐本注云：“此有……若服之伤人，乃至痢血不已而死也。”多服、久服后才出现中毒症状的药物，一般定为小毒。如《名医别录》“蒜，味辛，温，有小毒”。陶弘景云：“食之损人，不可长食”。明代张景岳《类经•卷十二•论治类•有毒无毒制方有约必先岁气无伐天和》注文引王冰语曰：“大毒之性烈，其为伤也多；小毒之性和，其为伤也少；常毒之性，减大毒之性一等，加小毒之性一等，所伤可知也。”说明古人主要是通过比较“伤”的程度给药物毒性定级。一九八八年国务院颁发的《医疗用毒性药品管理办法》规定的毒性药品管理品种，把28种治疗剂量与中毒剂量相近、使用不当会致人中毒或死亡的有毒中药作为毒性药品，以剂量范围作为毒性定级依据。

因此，中药毒性分级，主要应根据中毒剂量、中毒时间、中毒反应程度和有效剂量与中毒剂量之间的范围大小进行毒性分级。

大毒中药是指使用剂量小、有效剂量与中毒剂量之间范围小，中毒时间出现快，中毒反应程度严重的有毒中药。如川乌、草乌、马钱子、天仙子、巴豆、闹羊花、红粉、斑蝥、信石等。

有毒中药是指使用剂量较大、有效剂量与中毒剂量之间范围较大，中毒时间出现较快，中毒反应程度较严重的有毒中药。如附子、白附子、天南星、半夏、甘遂、芫花、京大戟、洋金花、常山、商陆、干漆、土荆皮、蜈蚣、全蝎、蕲蛇、蟾酥、朱砂、硫黄、雄黄、轻粉、罂粟壳等。

小毒中药是指使用剂量大，有效剂量与中毒剂量之间范围大，且蓄积到一定程度才引起中毒的有毒中药。如丁公藤、土鳖子、川楝子、小叶莲、艾叶、吴茱萸、苦杏仁、草乌叶、重楼、蛇床子、绵马贯众、大皂角、翼首草等。

2 中药毒性类型

中药毒性类型包括毒性反应、副作用、过敏反应、后遗效应、特异质反应和依赖性等。

2.1 毒性反应

毒性反应是指剂量过大或用药时间过长所引起的机体形态结构、生理机能、生化代谢的病理变化。包括急性毒性、慢性毒性和特殊毒性。

急性毒性是指有毒中药短时间内进入机体，很快出现中毒症状甚至死亡。如砒石约在用药后1～2小时出现咽喉烧灼感，剧烈呕吐，继而出现阵发性或持续性腹痛；半夏服少量即出现口舌麻木，多则灼痛肿胀、不能发音、流涎、呕吐、全身麻木、呼吸迟缓、痉挛、甚至呼吸中枢麻痹而死亡。常见的斑蝥、藜芦、常山、瓜蒂、全蝎、蜈蚣、洋金花、附子等都可引起急性毒性反应。

慢性毒性是指长期服用或多次重复使用有毒中药所出现的不良反应。如雷公藤长时间服用，除对肝、肾功能有损害外，对生殖系统也有明显的损伤作用；人参大量长期连续服用可致失眠、头痛、心悸、血压升高、体重减轻等。

特殊毒性包括致畸、致癌、致突变。如甘遂、芫花、莪术萜类、天花粉蛋白、乌头碱等有致畸作用；芫花、狼毒、巴豆、甘遂、千金子、β-细辛醚、黄樟醚、马兜铃酸、斑蝥素等过量长期应用，可增加致癌率；雷公藤、石菖蒲、洋金花、马兜铃酸等有致突变的作用。

2.2 副作用

副作用是指在治疗剂量下所出现的与治疗目的无关的作用。中药作用选择性低、作用范围广，当临床应用利用其中的一个药效作用时，其他作用就成了副作用。如麻黄止咳平喘治疗哮喘，但患者用药过程中会出现失眠，这是因其能兴奋中枢神经系统引起；大黄泻热通便治疗热结便秘，而活血祛瘀所导致的妇女月经过多就成为大黄的副作用。

2.3 过敏反应

过敏反应又叫变态反应，不仅常见，而且类型多样；是指机体受到中药或中药成分的抗原或半抗原刺激后，体内产生了抗体，当该药再次进入机体时，发生抗原抗体结合反应，造成损伤。如当归、丹参、穿心莲等引起荨麻疹；虎杖、两面针等引起猩红热样药疹；蟾蜍、蓖麻子、苍耳子等引起剥脱性皮炎；槐花、南沙参等引起丘状皮疹；天花粉、紫珠等引起湿疹皮炎样药疹；牡蛎、瓦楞子等可引起过敏性腹泻；丹参注射液、双黄连注射剂、天花粉注射液、毛冬青等可引起过敏性休克等。

2.4 后遗效应（或称后作用）

后遗效应是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的药物效应。如服用洋金花等可致次日口干、视物模糊；长期大量服用甘草，停药后可发生低血钾、高血压、浮肿、乏力等。

2.5 特异质反应

特异质反应是指少数人应用某些中药后，所产生作用性质与常人不同的损害性反应。如蚕豆引起溶血性黄疸，是因为病人红细胞膜内葡萄糖－6－磷酸脱氢酶不足或缺失所致。

2.6 依赖性

依赖性是指反复或长期应用某些中药，患者产生心理或生理依赖，一旦停药，就出现戒断症状（兴奋、失眠、出汗、呕吐、震颤，甚至虚脱、意识丧失等），若给予适量该药物，症状立即消失，这种现象称为依赖性。如长期服用牛黄解毒片、应用风油精等出现精神依赖；罂粟壳、麻黄等出现生理依赖。

3 有毒中药的安全性评价

有毒中药的安全性评价，不仅要按照描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学的要求进行，尤其要发挥中医药的优势，揭示有毒中药的毒性物质基础、毒作用机制和控毒方法，为临床合理应用提供科学依据。

3.1 毒性物质基础

有毒中药品种多、成分复杂，毒性物质基础多样，且在不同的病理（病证）状态下，毒性物质基础与药效物质基础的角色可以发生转换，毒效关系密切。如草乌、川乌、附子所含酯性生物碱，雄黄所含 As2O3，是毒性物质基础，但在治疗痛症、白血病时，也是药效物质基础。虽然中药毒性物质复杂，但大体可分为有机和无机两类毒性物质。

3.1.1 有机类毒性物质 有毒中药的有机类毒性物质结构多样，按毒性物质的结构类型，主要分为以下几类。①生物碱类，如含乌头碱的川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿，含士的宁、马钱子碱的马钱子，含莨菪碱、东莨菪碱的天仙子、洋金花，含常山碱的常山、麻黄碱的麻黄、蒺藜碱的蒺藜、苦楝碱的苦楝子，含秋水仙碱的山慈姑、光慈姑、野百合，含苦参碱的山豆根、广豆根、苦参等。②糖苷类，如含强心苷的万年青、八角枫、夹竹桃、无梗五加、蟾酥等，含氰苷的杏仁、桃仁、枇杷 仁 、郁李仁、白果等，含皂苷的商陆、黄药子等，含苍术苷的苍耳子，含黄酮苷的芫花、广豆根等。③二萜类，如含雷公藤二萜的雷公藤，含闹羊花毒素的闹羊花，含土荆皮二萜酸的土荆皮，含大戟二萜类的大戟、芫花、甘遂等。④毒蛋白类，如含植物毒蛋白的巴豆、苍耳子、蓖麻子、商陆、木鳖子等，含动物毒蛋白的全蝎、蜈蚣、金钱白花蛇等。⑤其他有机类毒性物质，如含马兜铃酸的关木通、广防己、细辛、马兜铃、青木香、天仙藤等，含吡咯里西啶生物碱的千里光、款冬花等，含蒽醌的大黄、何首乌、芦荟等。

3.1.2 无机类毒性物质 有毒中药无机类毒性物质主要指重金属，重金属主要来源于两个方面，一方面是在药材种植过程中，由于环境污染等因素而导致的重金属残留；另外一方面是指含重金属的矿物类中药，包括含砷类中药、含汞类中药、含铅类中药等。含砷类中药有砒霜、雄黄等，含汞类中药有朱砂、轻粉、水银等，含铅类中药有密陀僧、广丹、铅粉等。

3.2 毒作用机制

毒作用机制主要包括四个阶段，即：毒性物质从暴露部位到靶部位的转运，终毒物与靶分子的反应，细胞功能障碍及其导致的毒性，修复与修复紊乱引起的毒性。有毒中药的毒性物质多样，产生毒性的机制相当复杂，研究的广度和深度都有待加强。现对常见的几类毒性物质的毒作用机制进行简述。

3.2.1 生物碱类 生物碱多具有比较强烈的毒性作用，引起毒性反应的含生物碱中药很多，对机体的毒性可因所含生物碱性质的不同而异。如川乌、草乌、附子、毛茛、雪上一枝蒿所含乌头碱的毒理作用，主要是使中枢神经与周围神经先兴奋后抑制甚至麻痹，直接作用于心脏，导致心律失常、室颤。雷公藤、昆明山海棠所含生物碱可引起视丘、中脑、延脑、脊髓的病理改变，肝脏、肾脏、心脏可发生出血与坏死。天仙子、洋金花所含莨菪碱、东莨菪碱的毒理作用主要累及神经系统，对周围神经的作用为阻断M-胆碱反应系统，有抑制或麻痹迷走神经等副交感神经作用。马钱子所含番木鳖碱可选择性地兴奋脊髓，对中枢神经有极强的兴奋作用，中毒量则抑制呼吸中枢。半夏、天南星所含类似烟碱及毒芹碱，除刺激黏膜，引起喉头水肿外，对呼吸中枢可发生抑制作用，中毒表现为口唇及肢体发麻，恶心呕吐，心慌心悸，吞咽困难，胸闷，流涎，面色苍白，烦躁不安或间有抽搐，血压下降等，最终可因呼吸麻痹及心力衰竭而死亡。

3.2.2 糖苷类 糖苷类包括强心苷、皂苷、氰苷和黄酮苷等。如洋地黄、万年青、八角枫、蟾酥、夹竹桃等含强心苷，小剂量有强心作用，较大剂量或长时间应用可致心脏中毒，严重时可出现传导阻滞、心动过缓、异位节律等，最后因心室纤颤、循环衰竭而致死。杏仁、桃仁等含氰苷，在体内被酶水解产生氰氢酸，有强烈的细胞毒，能迅速与细胞线粒体膜上氧化型细胞色素酶的三价铁结合，阻止细胞的氧化反应，表现为组织缺氧，如头昏、头痛、呼吸困难、紫绀、心悸、四肢厥冷、抽搐、血压下降等，严重者往往可因窒息及呼吸衰竭而死亡。商陆、黄药子等所含皂苷，可引起肠胃刺激症状，产生腹痛、腹泻，大剂量可引起中枢神经系统麻痹及运动障碍，长期服用尚可损害肾脏、肝脏等。芫花、广豆根等所含黄酮苷，刺激胃肠道和导致肝脏损害，引起恶心呕吐、黄疸等症状。

3.2.3 二萜类 雷公藤所含二萜急性毒性比较大，对心脏、肝脏有损伤，骨髓有抑制，有明显的遗传毒性和潜在的致癌性。闹羊花所含闹羊花毒素为二萜类化合物，有不同程度的神经麻痹作用。土荆皮等所含土荆皮二萜酸，有胃肠毒性，生殖毒性。大戟、芫花、甘遂等所含大戟二萜类化合物，对消化道和皮肤有严重的刺激性。黄药子所含二萜内酯类化合物长期使用，有肝脏、肾脏毒性，肝毒性可能是二萜内酯类化合物引起线粒体氧化损伤有关，肾毒性主要是直接损伤肾小管，导致肾功能下降。

3.2.4 毒蛋白类 毒蛋白分植物毒蛋白和动物毒蛋白。如巴豆、苍耳子、蓖麻子等植物所含植物毒蛋白，对胃肠粘膜有强烈的刺激和腐蚀作用，能引起广泛性内脏出血，甚者死亡。金钱白花蛇所含动物毒蛋白毒性很强，主要引起循环衰竭和急性肾功能衰竭。蜈蚣含动物毒蛋白毒性较强，类似蛇毒，且有很强的溶血性。

3.2.5 重金属类 重金属类有毒中药，所含重金属类别不同，毒性靶器官和毒作用机制有别。如砒石成分为三氧化二砷，雄黄含硫化砷，可由呼吸、消化道进入体内，急性中毒者有口腔、胃肠道黏膜水肿、出血、坏死等，并能使全身的毛细血管极度扩张，大量的血浆漏出，以至血压降低，尚可导致肝脏萎缩，中枢神经损害以及心肾的严重损害。水银、轻粉、朱砂等含汞类中药，对人体具强烈的刺激性和腐蚀作用，并能抑制多种酶的活性，引起中枢神经与植物神经功能紊乱。如中毒后可出现精神失常，胃肠道刺激症状及消化道出血，严重时可发生急性肾功能衰竭而死亡。密陀僧、广丹、铅粉等含铅类中药，主要损害神经、造血、消化和心血管系统。

3.3 控毒方法

中医药在长期的临床应用和生产实践过程中，积累并形成了大量减毒增效或控毒增效的方法，主要包括选用正品药材、控制毒性，依法炮制、控制毒性，对证用药、控制毒性，对证用药，控制毒性，合理配伍、控制毒性，掌握煎服方法、控制毒性。下面以附子为例，说明中药毒性的控制方法。

附子早在公元前140年《淮南子》中就有“天雄、乌喙最为凶毒，但良医以活人”的记载，被历代医家视为补火要药。明代医家张景岳，将附子、人参、熟地、大黄列为“药中四维”， “火神派”医家祝味菊称附子为“百药之长”。但附子毒性大、不良反应多，用之不当，将引起中毒，严重者将引起人死亡。但其毒性可以有效的控制[2]。3.3.1 选用正品药材、控制毒性 附子的产地不同，毒性差异较大。比较研究四川、陕西、湖北、重庆、云南五个产地附子的毒性，发现云南附子的毒性是川产附子毒性的18倍。进一步比较附子鹅掌叶、艾叶、泡杆南瓜叶、铁杆南瓜叶4个亚型的总生物碱、酯性生物碱、乌头碱的含量及毒效关系，发现川产江油附子鹅掌叶、艾叶、泡杆南瓜叶、铁杆南瓜叶4个亚型总生物碱、酯性生物碱、乌头碱的含量和毒性，以及治疗急性炎症模型、亚急性炎症模型、疼痛模型的药效作用无显著性差异。说明选用川产道地正品药材，可以控制附子乌头碱的含量和毒性。

3.3.2 依法炮制、控制毒性 选择正常动物及炎症动物模型、疼痛动物模型、痹证动物模型、寒证动物模型、心衰动物模型、阳虚便秘动物模型，研究生附子、盐附子、白附片、黑顺片等不同炮制品的化学物质变化及增效减毒的作用原理。结果，生附子、盐附子的酯性生物碱、乌头碱含量较高，毒性较大；白附片、黑顺片等炮制品种，酯性生物碱、乌头碱含量降低，毒性明显减轻。

3.3.3 对证用药，控制毒性 根据附子回阳救逆、补火助阳、散寒除湿止痛的功效，选择了肾阳虚证、痛证、炎证、虚寒证动物模型和心肌细胞、神经细胞、结肠间质细胞模型，研究附子对证用药，控毒增效的机制。结果，附子对证用药，不仅毒性较低，而且能明显增加心阳虚衰大鼠心率，升高左室内压最大上升速率，降低左室内压最大下降速率；能明显改善肾阳虚动物一般状态，升高体温，恢复体温昼夜节律性，显著延长肾阳虚动物低温游泳衰竭时间和爬杆时间；明显改善阳虚便秘小鼠和大鼠的阳虚便秘症状，显著缩短排便潜伏期，增加排便颗粒数，明显促进胃肠蠕动，提高胃肠推进率；能治疗风寒湿痹动物模型，减轻足跖肿胀，降低血清细胞因子BL-1α、BL-β、BL-2、BL-4、BL-6、BL-10、IFN-γ、GM-CSF、TNF-α的水平，增加下丘脑CRH含量，促进ACTH的分泌和释放；明显抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀，显著对抗蛋清所致大鼠足跖肿胀，抑制巴豆油所致大鼠炎性肉芽肿的增生，减少炎性渗出液；显著减少醋酸所致小鼠扭体次数，延长小鼠扭体潜伏期，明显延长热板刺激小鼠添后足潜伏期，提高热板小鼠痛阈值。

3.3.4 合理配伍、控制毒性 选择正常动物或炎症动物模型、疼痛动物模型、痹证动物模型、寒证动物模型、心衰动物模型、阳虚便秘动物模型，研究附子配甘草、附子配干姜、附子配人参、附子配大黄、川乌配白芍增效解毒的作用原理，筛选其有效组分、毒性组分、控毒组分，以及各组分配伍的最佳比例。结果，合理配伍，不仅可以减少毒性组分酯性生物碱的含量，而且能够降低毒性，增加疗效。

3.3.5 掌握煎服方法、控制毒性 选择大鼠心阳虚衰、小鼠阳虚便秘、小鼠肾阳虚、痛证、炎症、热证动物模型，采用均匀设计方法，研究不同煎煮时间（15min、30min、60min、120min、3h、4h、6h）和不同给药剂量（相当于临床人用量3g/60kg．d-1的1、3、6、12、24、36、48、72、96、120倍）毒的相关性。结果，生附子、白附片、黑顺片、川乌、制川乌不同煎煮时间的毒性与酯性生物碱和总碱的含量成正相关；随着煎煮时间（15min-6h)的增加，剂量（1-48倍）的升高，药效作用增强；随着煎煮时间（15min-6h)的降低，剂量（6-120倍）的升高，毒性反应增强。此外，附子的毒性还与药物生长的海拔、采收的季节、不同的剂型、不同的给药途径等因素有关。

[1]彭成.中药毒理学的构建与内涵[J].中药与临床,2013,4(1):1.

[2]彭成,王昌恩,林娜.有毒中药毒效相关性基础研究的意义与实践[J].中药药理与临床,2008,24(1):71.

（责任编辑：王家葵）

国家“十二五”科技支撑计划（2010BAE00406），国家973计划（2012CB723502）

成都中医药大学药学院 中药材标准化教育部重点实验室 中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地，611137