微乳透皮给药系统的研究进展

2014-01-25刘彩艳宋英

中药与临床 2014年1期

刘彩艳，宋英

·综述进展·

微乳透皮给药系统的研究进展

刘彩艳1，宋英2

微乳是一种新型的药物载体，具有提高难溶性药物的溶解度、促进药物透皮吸收等特性，近年来已成为临床应用领域的研究热点。目前，微乳已经作为多种剂型的载体应用于药物制剂的开发。在中药制剂研究中，近年来已有大量文献报道，并取得了一定的研究成果，本文主要从透皮给药途径来介绍微乳在药剂学中的应用。

微乳；透皮给药；研究进展

微乳(microemulsion)是由油相、水相、表面活性剂及助表面活性剂组成的一种透明或半透明的、流动的、热力学稳定的油水混合系统。从目前的研究情况来看，在药剂学领域，微乳可作为多种药物的载体，如液体口服制剂、人造血液、静脉注射制剂、肺部吸入制剂、眼部制剂及透皮吸收制剂等。其中，微乳透皮给药系统优于一般的乳剂、洗剂，可同时增加亲水性和亲脂性药物的溶解性，比一般的透皮制剂具有更强的促渗作用。微乳对于难溶性药物的增溶作用尤其明显，可提高药物在制剂中的含量，并增大药物的浓度梯度，使其透皮扩散的速率增加，吸收明显加快，生物利用度也明显提高[1]。由于微乳具有优良的透皮特性，从20世纪90年代开始，微乳在经皮吸收制剂的研究方面受到了相关人士极大的关注。

1 微乳形成机制

目前，关于微乳的形成机制较为成熟的理论有3种，即混合膜理论、表面张力理论和热力学理论。其中，表面张力理论被人们广为接受和应用，认为表面活性剂和助表面活性剂的加入使油水界面张力降低，很多甚至达到负值，从而使油水界面自动扩张而形成微乳[2,3]。所以，微乳被定义为，是由两种不相互溶的液体形成的热力学性质稳定、各向同性、外观透明或半透明的分散体系，由表面活性剂和助表面活性剂共同起稳定作用。助表面活性剂通常是短链醇、氨或者是其他较弱的两性化合物。

2 微乳经皮给药的吸收机制

微乳具有良好的透皮吸收能力，主要是通过其作用于角质层而促进药物透皮吸收。另外，微乳也可通过提高药物溶解度、作用于皮肤附属器来促进药物透皮吸收。O/W型微乳因含水量较高，可使角质层发生水化而促进药物透皮吸收，而W/O型微乳主要通过提高药物溶解度、作用于皮肤附属器来促进药物透皮吸收，所以经皮给药的微乳类型主要是O/W型。

2.1 微乳提高药物溶解度促进透皮吸收

微乳对药物良好的溶解性可以增大微乳与皮肤之间的浓度梯度，从而促进药物的透皮吸收[4]。Kreilgaard等[5]分别制备了亲水性的盐酸丙胺卡因和亲脂性的利多卡因微乳。NMR分光镜检测表明，药物在微乳中的溶解性比在其它剂型(O/W型乳剂和凝胶剂)中的要大；体外透皮实验也表明，利多卡因微乳比普通的O/W型乳剂透皮速率增加了4倍，盐酸丙胺卡因微乳比凝胶的透皮速率增加10倍。黄聪等[6]以昆明种小鼠为动物模型，将透骨香挥发油微乳制剂用于透皮给药，结果该制剂不仅提高了小鼠延长板法痛阈时间，明显减少醋酸所致的小鼠扭体反应的次数，同时对二甲苯所致的小鼠耳肿胀具有显著的抑制作用。实验证明，微乳增加药物的溶解性可促进药物的透皮吸收。

2.2 微乳作用于角质层促进药物透皮吸收

影响药物透皮吸收的主要原因是皮肤表面的角质层构成的天然屏障。微乳界面张力较低，易润湿皮肤，改变角质层的结构[7]。微乳的疏水部分可与角质层相互作用，干扰脂质双分子层结构，亲水部分可以水化角质层，二者共同作用可增强药物在角质层的透过性，利于药物渗透吸收。Gloor等[8]将20名志愿者的脚部皮肤用硝酸银进行染色来比较微乳、凝胶等多种剂型消除黑色硝酸银的能力。实验结果显示，微乳去角质的作用最强，即微乳制剂中存在表面活性剂等成分，从而促进药物透皮吸收。角质层脂质与微乳相互作用对角质层具有明显的脱水作用，进而使微乳的渗透性大大增强。Lehmann等[9]测定14名健康受试者表皮失水量(transepidermal waterloss)以考察表皮的屏障功能。结果表明，与正常皮肤失水量相比，微乳作用于皮肤后失水量明显增加，药物渗透性增加了1.9～4.5倍。

2.3 微乳作用于皮肤附属器促进药物透皮吸收

药物通过皮肤吸收的同时，也有一部分是通过皮肤的附属器来吸收的，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺吸收[3]。其中，毛囊在药物透皮吸收过程中起到重要作用。因毛囊吸收面积较大，并且具有大量毛细管网状结构，可以作为快速传输通道，使药物绕过连续角质层从而达到局部皮肤病灶或者进入全身循环。微乳中加入的透皮促进剂可以扩大汗腺和毛囊口，通过膨胀和软化角质层使毛囊、汗腺的开口变大，有利于药物透过和吸收。由于W/ O 微乳透皮与皮肤毛囊中的皮脂环境相适应，其透皮可能主要还是通过皮肤的毛囊进行。

3 微乳在经皮吸收中的研究

3.1 西药以微乳做载体用于透皮吸收

西药大多以单体成分存在，药理作用强，口服给药副作用较大，对胃肠刺激性强，将其制成微乳用于经皮吸收可以增加溶解度，减小用药量，不仅避免了诸多不良反应，还可提高治疗效果。董平等[10]制备了吡罗昔康O /W 微乳并考察其体外经皮渗透特性。该实验采用智能透皮实验仪，以大鼠背部皮肤作为透皮模型，HPLC法测定药物的透皮浓度。结果表明吡罗昔康微乳比普通外用制剂如涂膜剂、有机凝胶剂等有更大的溶解度及更强的透皮能力。陈华兵等[11]将布洛芬制成了微乳透皮给药制剂，受到医药界的广泛关注。研究表明布洛芬微乳具有很好的稳定性且具有很强的透皮能力，有望成为布洛芬的新型透皮给药制剂。茶碱(theophylline)是临床上治疗慢性阻塞性肺病和支气管哮喘的主要药物，由于治疗窗窄，给药后常见恶心、呕吐、失眠、心悸等不良反应。赵鑫等[12]研究了茶碱微乳的制备工艺，采用HPLC法测定血浆中茶碱的浓度并对其进行药代动力学研究。结果显示，茶碱经皮吸收符合两个独立并具不同时滞的零级吸收、一级消除的一室模型迭加而成的复合模型，血药浓度平稳。所以，将茶碱制成微乳经皮给药，增大了溶解度，能克服血药浓度的峰谷波动，减少口服用药的不良反应，具有研究价值。亲水性的盐酸丙胺卡因和亲脂性的利多卡因制备成微乳后，其体外透皮性优于常用酊剂、乳膏等，并在一定范围内与含药量呈线性依赖关系，促进了药物的局部渗透[13,14]。

3.2 中药以微乳做载体用于透皮吸收

作为一种新型的药物载体，微乳本身具有良好的稳定性，对于水溶性、脂溶性及难溶性药物均有较好的溶解能力，可以克服“首过效应”促进药物吸收，提高生物利用度。其特定的纳米尺度使微乳剂具有一定的缓释和靶向作用。由于中药化学成分较复杂，且容易发生水解、氧化、挥发等因素，传统的中药透皮给药制剂如硬膏、油膏等药物吸收较差，达不到理想的治疗效果，这些不利因素可以通过微乳化避免。

丹皮酚(paeonol)由于其水溶性差、易挥发、熔点低、稳定性差等缺点，限制了其临床应用。刘继勇等[15]分别制备了丹皮酚饱和水溶液、丹皮酚微乳和微乳凝胶剂，并对其体外透皮特性进行了考察。结果丹皮酚微乳经皮给药，不仅克服了传统激素类药物副作用大的缺点，且具有溶解度大、稳定性好、使用方便、持续起效等优点。天山雪莲是维吾尔医常用的民族药，具有散寒除湿，活血通经、强筋助阳、抗炎、镇痛、收缩子宫之功效。谢敏等[16]研究其微乳剂型对离体大鼠皮肤的渗透能力，结果表明，随着微乳载药量的增加，天山雪莲微乳的透过百分率增加而皮肤滞留率降低，说明天山雪莲制成微乳后有较强的透皮能力，可为天山雪莲提供一种新的经皮给药剂型。临床治疗风湿、类风湿关节炎的药物青藤碱，口服后半衰期短、生物利用度低、经体循环后到达病变部位药量少、有胃肠道不良反应等缺点使其临床应用受到限制。刘鹏等[17]以吐温20为表面活性剂、无水乙醇为助表面活性剂、油酸为油相、蒸馏水为水相，按照一定比例制成青藤碱微乳并采用桨法对其进行体外释放实验研究。体外释放结果表明，青藤碱微乳体外释放性能良好，有一定的缓释作用。此外，白芍、蛇床子素、雷公藤等中药有效成分制备成微乳后体外透皮实验中显示其24h内的透皮吸收量明显高于其原料药，对于提高其生物利用度有一定的意义，具有开发成为外用制剂的潜力[18,19]。

4 存在的具体问题与展望

4.1 问题

目前，微乳在透皮给药制剂的应用中还存在一些问题。(1)微乳处方中使用高浓度的表面活性剂会破坏角质层结构，对皮肤有一定的刺激性和过敏性，尤其贮存过久处方水分蒸发，表面活性剂浓度更高，对皮肤的刺激性更强，限制了其在全身治疗中的应用[20～21]。因而，寻求高效低毒的表面活性剂和助表面活性剂、理想的油相基质仍是当前研究的重点和热点。(2)微乳的制备方法需进一步完善。微乳的制备过程简单，易于操作，但形成微乳时各组分之间的最佳用量不易判断，在具体试验中存在工作量大、试剂消耗多、成本高的缺点[22]。(3)微乳形成判断标准不一致。人们通常以体系在滴加水的过程中出现透明、浑浊、流动或者黏稠为判断标准，具体操作有一定的人为性质。事实上，部分微乳组成体系根本就不存在透明、浑浊、流动或者黏稠有明显变化的情况。(4)微乳的稀释问题。微乳不能被绝对稀释，往往会由于各项比例的改变，不再处于微乳区而使微乳遭到破坏。(5)微乳皮肤渗透机制研究还不够深入，同样存在皮肤的代谢与储库作用。也因此，目前国内外还未见微乳透皮制剂上市，只是处于研制阶段。(6)药物的性质结构不同对微乳的形成有着直接的影响。药物的性质结构不同直接影响着微乳的形成，在试验过程中为微乳形成的各组分的选择以及定性等带来了一定的困难。不同药物之间有着巨大的差异，没有明显的规律可循，所以给试验和实际生产带来了一定的困难。

4.2 展望

微乳的形成过程是自发进行的，其制备不需要特殊的设备，操作简单，易于工业化生产。微乳作为一种新型的药物释放载体，具有透明、低粘度、性质稳定、吸收完全、靶向给药等特点，同时可以提高药物疗效，降低药物的毒副作用，临床价值日益提高。尽管微乳在透皮给药制剂的应用中还存在一些问题，随着新型辅料的开发研制及微乳经皮吸收机制的深入研究，微乳用于经皮给药制剂将会有更广阔的前景。同时，随着科研技术的不断提高，微乳用于口服、注射、鼻腔给药等制剂均将具有很大潜力。

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