黄筑忆 褚鹤龄 蔡亦蕴

·综述·

脑深部电刺激治疗精神疾病的研究进展

黄筑忆*褚鹤龄△蔡亦蕴△△

脑深部电刺激 强迫症 抑郁症 神经性厌食症 精神分裂症

脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）是通过立体定位的方法进行精确定位，在脑内特定的靶点植入刺激电极进行电刺激，从而达到治疗目的的一种新方法。因DBS具有微创、可调节、可逆性以及不良反应少等优点，已成为目前运动障碍疾病的主要治疗方法。在治疗这些疾病运动症状的同时，DBS对合并的焦虑、抑郁等精神症状也具有良好的缓解作用。近年来，DBS在精神疾病的手术治疗方面亦获得许多令人振奋的结果，本文主要对此作以综述。

1 DBS的一般作用机制

DBS的作用机制至今尚未完全明确，该部分以帕金森病为例，介绍DBS的一般作用机制，而DBS治疗精神疾病的相关机制将在个论中阐述。

早期关于DBS机制的研究提出，高频刺激可抑制神经元并减少刺激部位的电输出。这种抑制作用最初发现于对大鼠丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）进行DBS的研究。根据此抑制作用可推测，DBS可将突触前抑制激活并传入到刺激部位[1]。然而，尚有研究记录到DBS后下游核团神经元兴奋。有研究对猴帕金森病模型STN进行DBS，发现内侧和外侧苍白球均记录到兴奋增加，且可接收到来自STN的谷氨酸能兴奋传入[2]。除刺激点本身外，其临近区域神经纤维的激活也可能是DBS作用机制之一。Johnson等[3]研究表明，STN DBS可激活黑质—纹状体、苍白球—丘脑、小脑—丘脑和苍白球—黑质的神经纤维，这些都参与DBS的治疗机制。

因此，DBS可增加来自刺激核团的信号输出，并激活周围纤维旁路，发挥复杂的兴奋和抑制作用，以调节整个基底节—丘脑—皮层环路。刺激使神经元发放模式规律化，并可抑制整个神经网路中病理性信号的投射，从而减轻疾病症状。

2 DBS在精神疾病中的应用

2.1 强迫症（obsessive compulsive disorder，OCD）药物和心理行为治疗是OCD常规的治疗手段，但仍有部分患者经正规治疗后不能缓解或症状复发。2009年，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）正式批准应用DBS治疗难治性OCD。

2.1.1 DBS治疗强迫症的主要靶点 目前关于DBS治疗OCD研究主要以伏隔核或腹侧内囊/腹侧纹状体（ventral capsule/ ventral striatum，VC/VS）为作用靶点。一项研究对2例难治性OCD患者行伏隔核DBS，发现在随访2年后患者强迫症状显著缓解，合并的抑郁症状同样减轻[4]。Denys等[5]对16例OCD患者行伏隔核DBS，初期为8个月的开放治疗期，然后进行2周的交叉随机双盲对照试验，而后进行12个月的维持治疗。结果显示，开放期患者Yale-Brown强迫症量表分数下降46%，9例患者治疗有效；双盲试验中试验组和对照组有显著差异；试验中无明显不良反应[5]。这说明伏隔核DBS可起到治疗OCD的作用。

另有研究对6例难治性OCD患者双侧VC/VS行DBS，结果显示，12个月DBS治疗后4例患者治疗有效，且抑郁症状得到改善，无严重不良反应[6]。Tsai等[7]对4例慢性OCD患者VC/VS行DBS，发现治疗15个月后3种评估方法均显示OCD症状显著缓解，且仅有轻微一过性不良反应发生。提示该区域同样可能成为DBS治疗OCD的重要靶点。

其他靶点，如STN、内囊前肢等亦有相关研究，但研究相对较少，提示非首选靶点。

2.1.2 DBS治疗强迫症的机制 OCD发病过程中，皮层—纹状体—丘脑—皮层环路，包括眶额皮层、前扣带皮层、腹侧纹状体、后正中丘脑等出现异常，形成病理性信号失衡，从而对患者行为产生影响。不同靶点DBS，包括VC/VS、伏隔核、STN等，可能通过激活该环路中的轴索纤维，调节某些重要神经递质的释放，纠正这种病理性失衡，进而改善临床症状。这一机制可以解释DBS治疗OCD需要12个月以上的时间周期，以及为何接受DBS的OCD患者更易于接受行为治疗[8-9]。

由此可见，个案报道和小样本研究均证实，DBS在治疗OCD方面有自己的优势，尤其对于难治性OCD，可以在临床中开展DBS，但仍需进一步大规模研究证实其有效性及安全性。

2.2 抑郁症抑郁症的主要治疗方法为药物治疗和心理干预。然而，这些治疗对近30%的患者无效，称为难治性抑郁症（treatment-resistant depression，TRD）[10]。DBS可能是TRD较为有效的治疗方法。

2.2.1 DBS治疗抑郁症的主要靶点 一项研究以胼胝体膝下扣带回（subgenual cingulate gyrus，SCG）为靶点给予20例抑郁症患者为期1年的DBS，并进行3～6年随访，发现前3年的有效率分别为62.5%、46.2%和75%，随访终点平均有效率为64.3%，这些患者仅有一过性轻度不良反应，提示SCG DBS对于TRD可能长期有效[11]。Puigdemont等[12]对8例TRD患者进行12个月的随访，发现SCG DBS治疗的第1周，患者抑郁症状明显减轻，其中4例达到缓解，尽管疗效可随时间出现波动，但随访终点平均有效率为62.5%，与前一项研究相似。

Schlaep fer等[13]对3例TRD患者双侧伏隔核进行DBS，发现所有患者临床症状均显著好转，同时额叶—纹状体环路脑代谢增加，且无持久性不良反应。另外一项对10例TRD患者伏隔核进行DBS的研究显示，12个月的DBS治疗可显著减轻患者抑郁及焦虑症状，同时可减少SCG及前额区脑代谢[14]。这些研究均提示，伏隔核同样是DBS治疗TRD的重要刺激区域。

另外，Malone等[15]在TRD患者VC/VS行双侧DBS，并对其进行6个月至4年的随访，发现不同评价方法均显示DBS可缓解抑郁相关症状，随访终点有效率可达53.3%，提示该区域也是DBS治疗TRD的重要靶点。

2.2.2 DBS治疗抑郁症的机制 SGC在抑郁症的发病中起重要作用。DBS可以减少SGC代谢，改善皮层—边缘系统及皮层—丘脑的功能，从而减轻抑郁相关症状[12]。同时，VC/VS在解剖及生理学上均与抑郁症有着密切关系。抑郁症患者VS区对阳性刺激的反应显著减低，VC/VS DBS可增加其反应性，并降低SCG高反应性[16]。伏隔核是负责奖赏及成瘾机制的重要脑区，抑郁症患者伏隔核功能失调，参与该病的发病机制。DBS可以调节伏隔核功能，进而增加快感，改善抑郁症的症状[14]。

一些动物实验从神经递质角度提出DBS治疗抑郁症相关机制。研究表明，DBS可使5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）水平升高，在5-HT耗竭后DBS的抗抑郁效应难以发挥[12]。同时，在抑郁症模型中，DBS可降低酪氨酸羟化酶表达，下调多巴胺及去甲肾上腺素水平[12]。这提示这些神经递质水平改变参与DBS治疗抑郁症的机制。

从治疗机制及现有临床研究来看，DBS可能对TRD的治疗有一定的价值。但仍需大规模严格临床试验来验证其有效性，同时可对DBS不同靶点治疗特定临床症状进行研究，以实现安全的个体化治疗。

2.3 神经性厌食症（anorexia nervosa，AN）目前对AN的治疗方法主要有药物治疗、营养支持及心理治疗。然而，现有方法的疗效波动性较大，且复发率较高。近年来，越来越多的研究显示，DBS可能是治疗AN的有效方法。

Lacan等[17]在猴双侧下丘脑腹内侧核放置电极行DBS术，发现动物总摄食量增加，且没有明显的行为学副作用。提示DBS可能有促进摄食的作用。而后出现一些个案报道，研究对象为因合并其他疾病而接受DBS的AN患者。如Israel等[18]报道1例合并抑郁症的慢性AN患者经过多年治疗，症状多次复发，该患者接受双侧SCG DBS治疗后，AN症状迅速缓解，且疗效可长时间持续。另有研究对合并强迫症的AN患者腹侧VC/VS区域行DBS，发现AN症状得到显著改善[19]。

最近Lipsman等[20]开展关于DBS治疗AN的1期临床试验，以评估DBS用于调节脑内边缘系统环路活性的安全性。该试验纳入6例慢性重度难治性AN患者，于SCG行DBS，共随访9个月。其中有一半患者的体质指数较前明显升高，并且情感和强迫症状也得到改善；4例患者改善心境、焦虑及AN相关性强迫；3例患者改善生活质量。同时DBS可纠正扣带回前、岛叶及颞叶的异常糖代谢[20]。这项研究提示SCG DBS可能是难治性慢性AN安全有效的治疗方法，可为极度致命型厌食症患者带来希望。

可见，DBS是治疗AN的新兴方法，但在临床应用中起步较晚，还需要较大规模临床试验进行深入研究。

2.4 精神分裂症在精神分裂症早期，海马呈高反应性，过度激活可导致多巴胺释放增多，并加重阳性症状[21]。在精神分裂症模型中，抑制海马激活可减少因多巴胺过度释放引起的异常行为，而DBS即可抑制这种过度激活[22]。所以，推测对海马进行慢性DBS可缓解精神分裂症的阳性症状。此外，伏隔核也是DBS治疗精神分裂症的重要潜在靶点。中脑在海马激活后可释放多巴胺，伏隔核在此过程起重要作用。因此，伏隔核DBS可能可阻断此通路，从而起到和刺激海马相似的作用[23]。伏隔核刺激与稳定多巴胺释放相关，这种稳定机制可能对治疗精神分裂症起到一定作用[24]。这些研究表明，刺激海马或伏隔核可能对控制精神疾病患者多巴胺能系统有作用。

最近有学者在动物模型方面对DBS在精神分裂症中效应做了相应研究。Klein等[25]通过两种方法建立大鼠精神分裂症样行为模型，并选择不同脑区给予DBS，发现在内侧前额叶皮质和背内侧丘脑给予高频刺激可改善相关症状。另有研究显示，在精神分裂症大鼠腹侧海马给予高频DBS可改善由精神分裂症诱发的位于边缘下皮层及背内侧丘脑的异常听觉诱发电位，提示DBS可能对精神分裂症具有潜在治疗作用[26]。

因此，从治疗机制及动物实验来看，DBS可能在精神分裂症的治疗中有一定作用。但目前DBS尚未应用于精神分裂症的治疗，需进一步临床试验以验证其确切作用。

3 小结与展望

近年来，对DBS治疗难治性精神疾病，如OCD、TRD、AN及精神分裂症的研究取得一定进展，提示DBS在该领域有着广阔的应用前景。并且DBS治疗具有可逆性，可根据患者的病程及症状的改善程度合理调整刺激电流，使手术更加可靠有效。然而，目前相关研究大部分是个案报道或小样本研究，获得的临床资料有限，也难以对其治疗效果做出确定的评价。所以，仍需较大规模随机对照试验来评估其有效性及安全性，同时探索合适的治疗靶点和电刺激参数，以期达到最佳效果的同时尽可能减少术后的并发症及不良反应。

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2014-03-21

（责任编辑：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.07.014

*清华大学医学中心（北京100084）

△复旦大学附属华山医院神经内科

△△复旦大学附属华山医院精神科