贾燕燕 张红菊 韩继祥 张杰文

·综述·

睡眠剥夺及失眠患者的神经功能连接及网络

贾燕燕*张红菊*韩继祥△张杰文*

睡眠剥夺及失眠 功能磁共振 默认网络 功能连接

睡眠是人类正常的生理需求，具有促进生长发育的功能，同时对注意力、记忆力、学习等认知功能的维持必不可少。睡眠缺乏对人体健康有极其严重的影响[1]，越来越多的研究指出睡眠缺乏是中风、多发性硬化、阿尔茨海默病、头痛、癫痫、疼痛等神经系统疾病的危险因素[2]，同时与精神疾病共病。因此正确诊断和治疗失眠可以减少上述疾病发生的风险。

功能磁共振是近年来新兴的影像手段，广泛应用于神经科学研究领域，尤其是在认知心理学的研究取得了较好的成绩。我们回顾功能磁共振在睡眠剥夺及失眠方面的研究，将有助于了解睡眠剥夺及失眠的脑功能连接及神经网络的异常，为揭示睡眠缺乏的产生及其脑损害提供有力的依据。

1 睡眠剥夺

睡眠剥夺（sleep deprivation）是研究失眠的一个窗口。睡眠剥夺是指由于自身或者周围环境因素引起的睡眠缺失状态，可导致短期记忆力减退、注意力分散、警觉力和自知力下降[3]。动物实验证实睡眠剥夺损害Morris水迷宫位置学习、复杂性压杆操作训练、恐惧反射等海马依赖或非海马依赖的记忆[4]。人体实验报道完全睡眠剥夺后，受试者陈述性记忆和非陈述性记忆均发生损害[5]；对情感反应有负面影响[6]。

2 功能磁共振成像技术

功能磁共振成像能够提供人体生理和病理生理过程中动态和功能方面的信息。凡是能反映器官功能状态成像的磁共振成像技术都称为功能磁共振成像，包括弥散加权磁共振成像技术（diffusion weighted imaging,DWI），灌注加权磁共振成像技术(perfusion weighted imaging,PWI)，磁共振波谱成像技术(magnetic resonance spectroscopy,MRS)及血氧水平依赖功能磁共振成像(blood oxygenation level dependent functionalmagnetic resonance imaging,BOLD-fMRI)。狭义的功能磁共振即指BOLD-fMRI，其成像原理是基于血流动力学和脑神经元活动间的联系：当神经元兴奋时，电活动引起脑血流量及氧耗量增加，两者增加幅度不等，综合效应为局部血液氧含量增加，去氧血红蛋白含量相对较低，由于去氧血红蛋白为顺磁性物质，以致横向磁化弛豫时间（T2）缩短。即局部神经的兴奋引起局部T2加权像信号增强。该项技术具有较高的时间、空间分辨率，无创伤，重复性好，已广泛用于神经科学领域[7-8]。

功能磁共振包括静息状态fMRI和基于任务的fMRI。静息状态下，大脑也在进行非常活跃的自发性脑神经活动；在数据采集时受试者保持清醒，不执行任何目标任务，即在生理基态水平发生的脑活动。由此得到的脑连接和网络模式可作为任务前的基线水平。Raichle等[9]认为在静息状态下后扣带回、前扣带回腹侧等区域对脑功能有重要意义，并提出了默认网络模式（defaultmode network），主要包括前额叶皮层、顶叶皮层，还有前扣带回皮质；这些结构与清醒及注意维持和警觉性维持密切相关[10]。

任务态功能磁共振是检测特定目标任务时脑激活的区域，反映大脑功能活动状态。工作记忆是认知形成的基础，是对信息进行短暂的存储并对其进行加工处理的记忆系统，时效性短，可分为信息编码、保持和提取阶段，是进行学习、推理、语言理解和判断等复杂认知任务的基础[11]。任务态功能磁共振可以检测不同工作任务激活脑区，从而为认知损害的研究提供相关证据。

3 睡眠剥夺及失眠的神经功能连接及网络

前额叶内侧皮层（medial prefrontal cortex,MPFC）是默认网络的重要组成节点[12]，以前额叶内侧皮层为种子点进行正常人静息态及任务态的功能影像学研究显示：在静息状态和工作记忆任务下，相关脑区的激活范围和激活强度存在差异。静息状态下与前额叶内侧皮层相关性较高的区域是左侧丘脑、小脑蚓部等，而在工作记忆任务下后扣带回和左颞叶内侧面与前额叶内侧面正相关性较高，这可能说明作为边缘系统一部分的丘脑，参与静息状态下自发心理和情感活动，在工作记忆下，丘脑活动可能有所减弱[13]。对失眠患者及正常睡眠者静息状态下脑局部一致性差异的比较研究显示：失眠患者存在局部一致性异常的脑区,且多发生在颞叶、扣带回等边缘系统，提示失眠患者这部分脑区可能存在功能障碍或损伤，亦可能是是失眠患者情感活动异常的原因之一[14]。

工作记忆是一种对信息进行暂时加工和贮存的能量有限的记忆系统，在许多复杂的认知活动中起重要作用。在对正常人工作记忆不同组成成分的研究中显示：编码期激活脑区主要集中为左侧运动前区（Brodmann 8）,左侧枕中回（Brodmann 19），左侧顶下小叶等，维持期激活双侧前额叶背外侧皮层（Brodmann 9），双侧运动前区（Brodmann 6/8）等，提取期激活脑区为左侧前额叶前额叶背外侧皮层、双侧运动前区，左侧辅助运动区等[15]，而且，随着任务负荷的增加，脑激活区域呈左偏、集中趋势。在研究睡眠剥夺对默认网络影响的实验中,以前、后扣带回为种子点研究发现：正常睡眠者前、后扣带回皮质、顶叶皮质和颞叶皮质功能连接较强，认为上述脑区与机体警觉性和注意力的维持密切相关。睡眠剥夺任务态fMRI发现：睡眠剥夺时间与前扣带回激活的下降呈正相关，认为前扣带回对注意、行为抑制等功能活动发挥着重要作用[16]；也有研究报告了不同的结果：睡眠剥夺后默认网络功能连接增强，认为可能是因为睡眠剥夺机体为维持清醒状态而导致的结果，即默认网络功能连接增强；不同的研究结果可能与睡眠剥夺时间的不同有关，但清醒状态的维持很大程度上依赖于丘脑等皮层下区域。

数字工作记忆是工作记忆的一种。樊双义等应用组块设计研究健康男性48 h睡眠剥夺状况下数字工作记忆的功能磁共振改变，结果显示：尽管长时间睡眠剥夺后患者出现疲乏、无力等不适感，但在特定实验条件下仍可集中注意力，相对简单短期注意力仍保留，复杂记忆在一定程度上受损。与睡眠剥夺前数字工作记忆的激活区域相比较，48 h睡眠剥夺后参与数字工作记忆的脑区有所改变：编码期左侧海马旁回、颞上回、岛叶和额叶激活程度下降；维持期左侧颞上回、颞中回、海马旁回、杏仁核、豆状核、丘脑、双侧扣带回等脑区激活减弱；提取期双侧海马、右侧杏仁核、右顶上小叶，左侧楔前叶和丘脑激活减弱[17]。该项研究间接说明数字处理在优势半球进行，以上脑区均可影响数字工作记忆，睡眠剥夺后其功能连接发生改变，使数字工作记忆受损。

快速眼动（rapid eyemovement，REM）睡眠与情感有关，REM睡眠相大脑情感环路选择性激活，包括杏仁复合体（amygdaloid comp lex），前扣带回(anterior cingulate)，眶额叶皮质(orbital frontal cortices，OFC)等区域[18]。动物研究显示快速眼动相睡眠剥夺对情感有显著影响[19]；认为REM睡眠有助于适当重塑与情绪相关的神经元兴奋性，这种神经元的兴奋对于潜在危险的估计和情感的自我控制至关重要，尤其是危险性刺激，当睡眠剥夺导致此种修复无法实现时，该环路情感反应增强。Marie-Pierre等[20]关于睡眠剥夺和食物刺激反应的研究显示：食物刺激可以引起正常睡眠者眶额叶皮质激活增加；连续6 d睡眠剥夺48 h的受试者，食物刺激时，其眶额叶皮质、岛叶、丘脑、楔前叶、扣带回和缘上回等区域激活强度及范围增大，前额叶皮层、豆状核、壳核和伏核也有所激活；这些区域与情感控制、决策和认知相关，说明睡眠缺乏改变了神经元活动，对食物刺激更加敏感，同时有更多与记忆和认知有关的神经元参与到觅食相关的复杂行为中。Liu C等[21]研究结果显示并非所有大脑区域灰质体积在睡眠剥夺后都有所减少。睡眠剥夺后视觉警惕性下降，而且这种下降与丘脑区域灰质体积的减少具有明显相关性。

通过回顾睡眠剥夺及失眠患者的功能磁共振研究，发现睡眠剥夺及失眠患者注意力下降，警觉性下降，记忆力相关脑区激活下降，说明睡眠剥夺及失眠损害了上述脑区的功能连接及网络，而其他脑区过度激活、网络连接增强可能与维持清醒相关。通过对睡眠剥夺及失眠患者工作记忆的研究，发现神经功能连接改变；寻找工作记忆不同阶段脑区异常连接，为明确失眠患者的发病机制及其认知损害的病理机制，以及研发失眠治疗手段提供理论依据。

[1] van Enkhuizen J,Acheson D,Risbrough V,etal.Sleep deprivation impairs performance in the 5-choice continuous performance test:Similarities between humans and mice[J].Behav Brain Res,2013,261C:40-48.

[2] Palma JA,Urrestarazu E,Iriarte J.Sleep loss as risk factor for neurologic disorders:a review[J].Sleep Med,2013,14(3): 229-236.

[3] Durmer JS,Dinges DF.Neurocognitive consequences of sleep deprivation[J].Semin Neurol,2005,25(1):117-129.

[4] Jackson ML,Gunzelmann G,Whitney P,et al.Deconstructing and reconstructing cognitive performance in sleep deprivation[J]. Sleep Med Rev,2013,17(3):215-225.

[5] Holland P,Lewis PA.Emotionalmemory:selective enhancement by sleep[J].Curr Biol,2007,17(5):R179-181.

[6] Franzen PL,Siegle GJ,Buysse DJ.Relationships between affect, vigilance,and sleepiness following sleep deprivation[J].J Sleep Res,2008,17(1):34-41.

[7] Lutcke H,FrahmJ.Lateralized anterior cingulate function duringerror processing and conflictmonitoring as revealed by high-resolution fMRI[J].Cereb Cortex,2008,18(3):508-515.

[8] Han PY,KimJH,Kang HI,etal.Is transcranial doppler ultrasonography old-fashioned?:one institutional validity study[J].JKorean Neurosurg Soc,2008,44(2):63-66.

[9] Raichle ME,MacLeod AM,Snyder AZ,et al.A defaultmode of brain function[J].Proc Natl Acad SciUSA,2001,98(2):676-682.

[10] Jhun BH,Rampal AL,Liu H,et al.Effects of insulin on steady state kinetics of GLUT4 subcellular distribution in rat adipocytes.Evidence of constitutive GLUT4 recycling[J].JBiol Chem, 1992,267(25):17710-17715.

[11] Ogawa S,Lee TM,Nayak AS,et al.Oxygenation-sensitive contrast inmagnetic resonance image of rodentbrain athighmagnetic fields[J].Magn Reson Med,1990,14(1):68-78.

[12] Fransson P.Spontaneous low-frequency BOLD signal fluctuations:an fMRI investigation of the resting-state defaultmode of brain function hypothesis[J].HumBrain Mapp,2005,26(1): 15-29.

[13] 张敬,任华,张权,等.正常人工作记忆任务和静息状态下前额叶皮层内侧面的功能连接分析[J].临床放射学杂志,2009, 28(9):1197-1201.

[14] 梁敏杰,周全,杨晓玲,等.原发性失眠患者基于局部一致性的静息态脑功能改变研究[J].临床放射学杂志,2014,33 (001):10-14.

[15] 杨桂芬,张权,张云亭,等.正常人工作记忆不同认知成分的fMRI研究[J].医学影像学杂志,2009,19(11):1361-1365.

[16] Carter CS,van Veen V.Anterior cingulate cortex and conflict detection:an update of theory and data[J].Cogn Affect Behav Neurosci,2007,7(4):367-379.

[17] 樊双义,李志方,孙彬彬,等.睡眠剥夺影响数字记忆的功能磁共振成像研究[J].中国现代神经疾病杂志,2013,13(5): 405-410.

[18] Rosales-Lagarde A,Armony JL,Del Rio-Portilla Y,et al.Enhanced emotional reactivity after selective REMsleep deprivation in humans:an fMRIstudy[J].Front Behav Neurosci,2012,6: 25.

[19] Martinez-Gonzalez D,Obermeyer W,Fahy JL,et al.REMsleep deprivation induces changes in coping responses that are not reversed by amphetamine[J].Sleep,2004,27(4):609-617.

[20] BenedictC,Brooks SJ,O'Daly OG,etal.Acute sleep deprivation enhances the brain's response to hedonic food stimuli:an fMRI study[J].JClin EndocrinolMetab,2012,97(3):E443-447.

[21] Liu C,Kong XZ,Liu X,et al.Long-termtotal sleep deprivation reduces thalamic graymatter volume in healthy men[J].Neuroreport,2013.

R338.63

A

2014-01-13）

（责任编辑:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.11.014

* 河南省人民医院神经内科（郑州450000）

△ 兰州大学第二医院