罗国民 综述 王 瑾 审校

肺癌是目前在世界范围内癌症死亡的主要原因之一。2013年美国预计肺癌造成死亡人数占所有癌症死亡人数的27%［1］。在我国，肺癌发病率从1988年至2005年以每年1.63%速度增加［2］，其发病率及死亡率在男性占第1位，其发病率在女性占第2位，而死亡率在女性仍占第1位［3］。放射治疗是不能手术的早期肺癌以及晚期肺癌的主要治疗手段。如何提高局部肿瘤控制并延长患者生存、增加肿瘤靶区剂量同时减少危险器官受量，在常规放疗的基础上，三维适形放疗（3D-CRT）、逆向调强放射治疗（IMRT）、大分割立体定向放射治疗（SBRT）等放疗技术应运而生。

肿瘤病灶常与脊髓、食管等邻近，3D-CRT、IMRT、SBRT放疗技术特有的高度适形的高肿瘤剂量和危险器官低剂量分布之间剂量跌落迅速，因此对治疗的精确实施要求比常规放疗更高。同时肺癌放射剂量的提高受到肺的平均剂量、V20、V30等参数限制，需要减少正常肺受照体积才可能提高剂量。但减少肺照射体积同时增加了肿瘤漏照的潜在风险，尤其是肺部肿瘤受呼吸运动的影响使其在照射的过程中位置变化大，这一不确定性导致了照射边界扩大，亦是限制肺癌放疗剂量的重要因素。减少肺癌放射治疗过程中的不确定性（误差），有利于减少正常组织受照体积、提高肿瘤剂量，而准确测量其不确定性是保证安全实施肺癌精确放疗的重要前提。本文就肺部肿瘤放疗误差来源及其控制方法和发展趋势做一综述。

1 肺部肿瘤放疗误差的产生

放射治疗是一个复杂的过程，可分为放射治疗准备和治疗实施阶段。放射治疗准备阶段包括模拟定位，治疗计划设计。误差主要来自患者肿瘤靶体积的勾画误差，治疗实施阶段的误差主要来自于患者体位的几何误差以及肿瘤和组织器官的变形。对于肺部肿瘤，还存在由呼吸运动带来的肿瘤动度误差。

1.1 肺部肿瘤靶体积勾画误差

肿瘤靶体积勾画误差是指勾画的靶区外轮廓与实际肿瘤间的偏差，来源于勾画肿瘤的影像检查分辨率差异，以及医生间勾画靶区的差异。研究发现不同影像方法可导致确定GTV、CTV时存在明显差异，18F-氟脱氧葡萄糖（FDG-PET）能够提供肿瘤代谢特点有助于鉴别CT影像不能确定的肿瘤病变，可使原发肿瘤GTV相比在一般定位CT影像上明显缩小［4］。 林勤等［5］一项关于FDG PET-CT与MRI在鼻咽癌原发灶靶区勾画中的对比研究应用FDG PET-CT可实现生物代谢肿瘤体积范围勾画。Guerra等［6］的一项关于采用呼吸门控PET-CT进行图像采集后行肿瘤靶区勾画，其PTV比自由呼吸螺旋CT采集图像进行相应靶区勾画的PTV缩小6.1%～53.5%，且后者PTV并未完全包括前者PTV，导致靶区形状改变而漏照肿瘤组织。因此PET-CT已越来越多的运用于肿瘤放射治疗靶区的勾画及治疗计划的设计［5-6］，使肿瘤靶区剂量得以进一步提高，而正常组织受量减少［7-9］。另一方面，医生勾画肺癌GTV、CTV靶区时亦存在显著的误差。Senan等［10］报道不同医生间勾画同一GTV时最大和最小体积分别相差1.6和2.0倍。

1.2 肺癌放疗中靶区的运动误差

肺癌放疗中靶区的运动误差是指肺内肿瘤相对于骨性结构的运动。肺癌靶区的动度来源包括具有生理节律特点的呼吸和心脏运动，另外一些影响靶区位置的还包括肺功能的改变、咳嗽、深呼吸、体重减轻、感染以及肺不张后的复张等。肺部肿瘤的呼吸动度与肿瘤大小、位置以及肺功能的关系比较复杂，因此难以根据这些参数进行预测，而需要在治疗中监测并采取相应干预措施。

1.3 肺部肿瘤放疗摆位误差

摆位误差是指存在于CT定位坐标系统或治疗坐标系统与患者骨性解剖结构间的偏差，主要包括分次间及分次内误差。摆位误差的测定和控制对肺癌精确放疗实施具有重要的意义，也是目前临床上可以通过质量控制手段进行有效改善的放疗物理参数。

分次间误差是指患者体位在治疗计划模拟阶段与治疗实施阶段之间的误差，而分次内误差则是指存在于每次模拟过程或每次放射治疗射线出束过程中的误差。分次间误差是放疗过程中需要主要考虑的误差，主要来源于患者摆位动度、器官充盈程度、呼吸动度、心脏动度以及肿瘤放疗后消退导致的靶区变形。分次内误差来源于患者体位移动和肿瘤基线移动，常发生于治疗时间超过30 min的情形。为了保证肿瘤靶区受到足够照射，通常情况下在放疗计划制定时采用较大的边界克服误差。但这样的结果可能导致正常组织受照射体积增加，增加放疗损伤的风险。目前国内外已有多项研究［11-14］运用锥形束CT（CBCT）进行肿瘤调强放疗过程中分次间及分次内误差的分析，并进行PTV外放边界的计算。其中朱中秀等［14］运用CBCT对肺部肿瘤放疗中摆位误差的分析及PTV外放边界的计算，将调整前PTV外放边界7～13 mm缩小至调整后2～3 mm，明显提高了放疗精度。而Hoogeman等［13］研究发现分次内误差会随着单次放疗时间的增加而增加。

2 克服误差的手段和方法

2.1 辅助摆位技术

对于肺部肿瘤放疗中应采取何种摆位固定目前尚无定论，体位固定技术的选择条件之一是使患者的上肢置于舒适稳定以及重复性好的位置，并尽量消除侧向旋转。目前用于肺部放射治疗的固定装置包括立体定向体架（SBF）或碳纤底板及个体化热塑定位膜（TF），Chestboard和真空垫等。文献报道采用目前各种辅助定位装置体外标记的肺部摆位误差在三维方向可以达到20 mm［15］。

2.2 克服呼吸动度的方法

由于肺呼吸运动增加了肺部肿瘤放疗位置的不确定性，限制了肿瘤有效的照射边界和剂量，从而使肺癌的控制率难以提高。控制肺部肿瘤呼吸动度是目前肺癌放疗研究的热点领域，可以通过增加内边界的方法扩大放射野使肿瘤在呼吸周期内均得到足够照射，也可以采取干预措施。

2.2.1 放疗中不采取呼吸干预 呼吸动度可以导致肿瘤位置的系统误差。若肿瘤呼吸动度不显著（＜5 mm），而且在治疗计划影像采集过程中考虑了呼吸动度，治疗中可以无须采取控制呼吸的手段。由于呼吸的影响，普通CT只显示肿瘤在瞬时的位置。目前已经能够通过呼吸相关联CT扫描（如4DCT）采集技术在模拟定位中获得肿瘤在呼吸周期的平均位置。

2.2.2 放疗中采取呼吸控制 1）呼吸门控：该技术的原理是在放疗中对自由呼吸的患者进行呼吸控制，同时施行加速器呼吸门控，要求患者与工作人员之间配合。放疗实施仅限于与患者呼吸同步的特定时间段。该技术在日本应用较多，日本北海道大学研制出一种采用针对肿瘤内植入的金标记进行实时荧光透视跟踪的呼吸门控加速器［16］。美国Varian Medical Systems开发的实时位置调整呼吸门控系统（real-time position management respiratory gating system）可以接收来自摄像机的呼吸信号［17］。尽管如此，实际肿瘤和替代标记之间的相关性会发生改变，即便能保证替代标记位置恒定，也不能保证肿瘤准确。2）自主呼吸控制技术：自主呼吸控制通过利用自主控制使解剖结构制动来减少呼吸的动度。目前常用2种方法：主动呼吸控制（active breathing control，ABC）和深吸气呼吸控制（DIBH）。二者都采用可重复的吸气屏气状态，但屏气的域值不同。其中DIBH是在可重复性强的最大吸气状态对肺部肿瘤进行照射，该技术能减少内运动导致的边界［18］。

由William Beaumont Hospital研发的ABC目前已经用于临床。临床应用结果显示［19］采用最大吸气量75%作为域值的中等深吸气屏气（mDIBH），可以令患者在感觉舒服的状态下获得重复性好的呼吸固定效果，并在治疗中保持不变。在保护肺组织和限制肿瘤靶区运动方面，ABC控制的mDIBH具有与DIBH相似的优点，但患者更能耐受。同样ABC技术可以缩小肿瘤靶区内边界，Wang等［12］研究显示运用ABC技术与正常呼吸状态相比可使肿瘤内边界缩小5 mm。Gong等［20］运用容积弧形调强放射治疗（VMAT）联合ABC技术治疗15例胸段食管癌患者，较之自由呼吸状态心脏受照体积降低19.85%，双肺受照体积降低52.54%，且平均受照剂量降低17.84%，使肿瘤组织得到更精确的照射，正常组织得到更好的保护。

2.2.3 追踪肿瘤运动径迹（tumor tracking） 四维（4D）CT技术在传统CT基础上加入了呼吸因素，可以更为准确提供呼吸周期中的肿瘤和危险器官的形状变化和径迹。4DCT能够将CT扫描与呼吸周期相关联进行扫描，在整个呼吸的周期内获取的肿瘤和正常组织图像均含有呼吸因素克服了螺旋CT一次扫描的瞬时性和误差。目前4DCT已广泛用于肺部肿瘤的精确放疗中［21-23］。Cole 等［23］通过运用4DCT对20例非小细胞肺癌患者进行图像采集后行相应放疗计划设计，其PTV较3DCT扫描计划的PTV更小，提高了放疗精度，对危及器官的受照剂量更小，降低了正常组织并发症。但4DCT也不能完全反映肺部肿瘤在治疗过程的呼吸动度误差，因为其扫描的范围仅是10 cm而不是整个胸腔，2 min扫描只代表了扫描时的呼吸动度，不能表现真实的呼吸变异和变形。此外，当患者呼吸方式不规则时肿瘤体积可能过大而造成过度照射。

2.3 误差在线和离线校正

减少误差对放射治疗精度影响的另一种方法即对误差采取相应的校正措施。包括在线和离线校正两种策略。离线校正适合对随机误差与系统误差之比（σsetup/Σsetup）较小的情形，而对于随机摆位误差较大者更适合采用在线校正。随着σsetup/Σsetup增加，离线校正的有效性降低，在线校正能有效减少系统误差和随机误差，即在每次放疗前对患者摆位或肿瘤位置进行影像验证，若误差超过设定的校正域值，随即调整治疗床位置，调整后再进行一次验证扫描以确保调整到位。

一般采用的离线调整策略是设置调整值kμi，k≤1，μi为累计平均摆位误差，当某个测量的误差μi超过设定的域值，即在下一次校正患者摆位。Bel等［24］提出SAL离线校正方法，de Boer等［25］提出NAL方法，该方法不需要设定调整域值，只需要在治疗第一周获取N个（N≤3）验证图像的平均误差，并在第N+1分次放疗时对其纠正即可获得与SAL方法相当的校位效果，而工作量和患者接受的辐射量均＜SAL方法。

2.4 误差验证影像技术

虽然辅助摆位技术使放疗摆位的可重复性提高，但这些技术均以体外参考标记摆位，与肿瘤实际位置存在差异，因此仅仅依靠辅助摆位设备是无法满足肺癌精确放疗要求的。通过放射治疗过程中对摆位进行验证，有利于采取相应校正策略以减少误差。传统的影像验证为2D-MV射野片和电子射野成像技术（EPID）。EPID影像为2D-MV，不能分辨软组织差异，只能依靠骨性参考点或金属标记进行配准，骨性结构与肺肿瘤实际位置存在差异，不能代表真正肿瘤的位置误差。

锥形束断层扫描（CBCT）的出现提供了具有软组织分辨率的验证影像，提高了验证精度使高精度放疗得以实施。其在摆位验证上不仅完全能取代EPID，同时还能在治疗过程中检测肿瘤和正常组织改变（体重下降、肿瘤消退）并及时进行计划调整。尤其对于大分割放射治疗，需要对肿瘤周围危及器官更精确的保护，郭雷鸣等［26］运用CBCT图像引导大分割放射治疗椎体转移癌，既满足靶区剂量的提升也有效降低了脊髓受量。以千伏级CBCT为基础的图像引导放射治疗（IGRT）大大的提高了放疗精确性，降低摆位误差，提高了肿瘤照射剂量却能很好的保护正常组织，成为21世纪放射治疗技术的主流［27］。

3 展望

目前的CBCT引导仅仅是治疗前的瞬时影像，对于肺癌治疗中肿瘤靶体积的变异还难以监控。此外，为了进一步提高靶区勾画精确度，目前联合多种影像方法确定靶区范围，例如MRS、SPECT等为显示肿瘤乏氧、增殖、凋亡以及其他肿瘤标记提供了可能，也为根据肿瘤生物学特征进行个体化放疗提供了潜在可能，也是未来放疗的发展方向。但这些都不能成为诊断肿瘤的金标准，若能将肿瘤病理与影像联合进行相关性研究，同时在放疗计划时结合肺功能检测，则有可能使肺部肿瘤的精确放疗获得进展。

1 American Cancer Society.Cancer Facts&Figures 2013[M].Atlanta:American Cancer Society,2013:1-60.

2 Chen WQ,Zhang SW,Zou XN.Estimation and Projection of Lung Cancer Incidence and Mortality in China[J].Chin J Lung Cancer,2010,13(5):488-493.[陈万青,张思维,邹小农.中国肺癌发病死亡的估计和流行趋势研究[J].中国肺癌杂志,2010,13(5):488-493.]

3 Zheng RS,Zhang SW,Wu LY,et al.Report of Incidence and Mortality from China Cancer Registries in 2008[J].China Cancer,2012,21(1):1-12.[郑荣寿,张思维,吴良有,等.中国肿瘤登记地区2008年恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤,2012,21(1):1-12.]

4 Spratt DE,Diaz R,McElmurray J,et al.Impact of FDG PET/CT on delineation of the gross tumor volume for radiation planning in non-small-cell lung cancer[J].Clin Nucl Med,2010,35(4):237-243.

5 Lin Q,Wu H,Zhu LC,et al.Comparative study of gross tumor volume shown on MRI and FDG PET/CT of nasopharyngeal carcinoma[J].Chin J Radiat Oncol,2012,21(6):492-495.[林 勤,吴 华,朱鹭超,等.FDG PET-CT与MRI在鼻咽癌原发灶靶区勾画中的对比研究[J].中华放射肿瘤学杂志,2012,21(6):492-495.]

6 Guerra L,Meregalli S,Zorz A,et al.Comparative evaluation of CT-based and respiratory-gated PET/CT-based planning target volume(PTV)in thedefinition of radiation treatment planning in lung cancer:preliminary results[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging.2013.[Epub ahead of print].

7 Kao CH,Hsieh TC,Yu CY,et al.18F-FDG PET/CT-based gross tumor volume definition for radiotherapy in head and neck cancer:a correlation study between suitable uptake value threshold and tumor parameters[J].Radiat Oncol,2010,5:76.

8 Aristophanous M,Berbeco RI,Killoran JH,et al.Clinical utility of 4D FDG-PET/CT scans in radiation treatment planning[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,82(1):99-105.

9 Vojtísek R,Havránek K,Fínek J,et al.The use of PET/CT fusion in radiotherapy treatment planning of non-small-cell lung cancers[J].Klin Onkol.2011,24(1):23-34.

10 Senan S,van Sornsen de Koste J,Samson M,et al.Evaluation ofa target contouring protocol for 3D conformal radiotherapy in non-small cell lung cancer[J].Radiother Oncol,1999,53(3):247-255.

11 Wang X,Zhong R,Bai S,et al.Lung tumor reproducibility with active breath control(ABC)in image-guided radiotherapy based on cone-beam computed tomography with two registration methods[J].Radiother Oncol,2011,99(2):148-154.

12 Wang J,Zhong R,Bai S,et al.Evaluation of positioning accuracy of four different immobilizations using cone-beam CT in radiotherapy of non-small-cell lung cancer[J].Int J Radiat Oncol Bio Phys,2010,77(4):1274-1281.

13 Hoogeman MS,Nuyttens JJ,Levendag PC,et al.Time dependence of intrafraction patient motion assessed by repeat stereoscopic imaging[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,70(2):609-618.

14 Zhu ZX,Xu QF,Xu F,et al.Determination of Action Limits for Cone-beam Computed Tomography Guided Online Correction of Setup Errors in Radiotherapy for Pulmonary Tumors[J].Chin J Oncol,2010,37(22):1273-1277.[朱中秀,徐庆丰,许 峰,等.锥形束断层CT对肺部肿瘤放射治疗摆位误差修正及其阈值的确定[J].中国肿瘤临床,2010,37(22):1273-1277.]

15 Li W,Moseley DJ,Bissonnette JP,et al.Setup reproducibility for thoracic and upper gastrointestinal radiation therapy:influence of immobilization method and on-line cone-beam CT guidance[J].Med Dosim,2010,35(4):287-296.

16 Shirato H,Shimizu S,Kitamura K,et al.Four-dimensional treatment planning and fluoroscopic real-time tumor tracking radiotherapy for moving tumor[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000,48(2):435-442.

17 Kubo HD,Len PM,Minohara S,et al.Breathing-synchronized radiotherapy program at the University of California Davis Cancer Center[J].Med Phys,2000,27(2):346-353.

18 Remouchamps VM,Vicini FA,Sharpe MB,et al.Significant reductions in heart and lung doses using deep inspiration breath hold with active breathing control and intensity-modulated radiation therapy for patients treated with locoregional breast irradiation[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,55(2):392-406.

19 Zhong R,Wang J,Jiang X,et al.Hypofraction radiotherapy of liver tumor using cone beam computed tomography guidance combined with active breath control by long breath-holding[J].Radiother Oncol,2012,104(3):379-385.

20 Gong G,Wang R,Guo Y,et al.Reduced lung dose during radiotherapy for thoracic esophageal carcinoma:VMAT combined with activebreathing control for moderate DIBH[J].Radiat Oncol,2013,20(8):291.

21 Munck af Rosenschöld P,Aznar MC,Nygaard DE,et al.A treatment planning study of the potential of geometrical tracking for intensity modulated proton therapy of lung cancer[J].Acta Oncol,2010,49(7):1141-1148.

22 Mohammed N,Kestin L,Grills I,et al.Comparison of IGRT registration strategies for optimal coverage of primary lung tumors and involved nodes based on multiple four-dimensional CT scans obtained throughout the radiotherapy course[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,82(4):1541-1548.

23 Cole AJ,O'Hare JM,McMahon SJ,et al.Investigating the Potential Impact of Four-dimensional Computed Tomography(4DCT)on Toxicity,Outcomes and Dose Escalation for Radical Lung Cancer Radiotherapy[J].Clin Oncol(R Coll Radiol),2014,26(3):142-150.

24 Bel A,Van Herk M,Bartelink H,et al.A verification procedure to improve set-up accuracy using portal images[J].Radiother Oncol,1993,29(2):253-260.

25 de Boer HC,Heijmen BJ.eNAL:An extension of the nal setup correction protocol for effective use of weekly follow-up measurements[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007,67(5):1586-1595.

26 Guo LM,Zhu ZX,Zhao YQ,et al.Study of Hypo-Fractionated Image-Guided Intensity Modulated Radiotherapy(IG-IMRT)for Treating Spinal Metastasis Using Cone-Beam Computed Tomography(CBCT)[J].Chin J Oncol,2010,37(24):1450-1454.[郭雷鸣,朱中秀,赵娅琴,等.锥形束CT在线调整大分割放射治疗椎体转移癌[J].中国肿瘤临床,2010,37(24):1450-1454.]

27 Boda-Heggemann J,Lohr F,Wenz F,et al.kV cone-beam CT-based IGRT:a clinical review[J].Strahlenther Onkol.2011,187(5):284-291.