张晓波 王传凯 刘丽娟 蒋高立 王立波 施 鹏 徐 锦 钱莉玲

·论著·

新生儿和婴儿呼吸道合胞病毒致急性下呼吸道感染临床特征和疾病负担

张晓波1王传凯1刘丽娟 蒋高立 王立波 施 鹏 徐 锦 钱莉玲

目的 了解上海地区新生儿和婴儿呼吸道合胞病毒(RSV)感染的严重程度及疾病负担，为RSV感染的监测及临床防治提供科学依据。方法 回顾性收集2012年3月至2013年2月复旦大学附属儿科医院内科和新生儿科住院并确诊为急性下呼吸道感染(ALRI)≤1岁患儿的病历，截取人口学资料、临床特征、病死率、并发症、住院时间和费用等指标，并采用严重度指数(SI)进行RSV感染严重程度综合评价。分为新生儿组和婴儿组，并进一步分为单一感染和混合感染亚组进行分析。结果 1 726例ALRI≤1岁患儿中RSV阳性913例(52.9%)进入分析。新生儿组295例，婴儿组618例。①SI评分新生儿组高于婴儿组，(2.5±0.2)vs(1.9±0.1)分，P<0.05；较重度和重度比例新生儿组显著高于婴儿组，但单一感染和混合感染亚组间差异无统计学意义。②RSV感染的≤1岁患儿病死率为5.0%，新生儿组病死率与婴儿组差异无统计学意义，婴儿组合并基础疾病患儿病死率高。③机械通气比例两组间差异无统计学意义，婴儿组混合感染亚组高于单一感染亚组。④并发症情况：新生儿组呼吸暂停和脓毒症发生率较高，新生儿组混合感染亚组脓毒症发生率显著高于单一感染亚组。⑤住院天数新生儿组与婴儿组差异无统计学意义，合并基础疾病者显著高于未合并疾病疾病患儿；住院费用婴儿组显著高于新生儿组，新生儿混合感染亚组显著高于单一感染亚组，合并基础疾病患儿显著高于未合并基础疾病患儿。结论 RSV感染新生儿的重症比例和并发症的发生率较高，婴儿组住院费用较高。混合感染和合并基础疾病是影响RSV感染严重程度和疾病负担的重要因素。

呼吸道合胞病毒； 急性下呼吸道感染； 严重度指数； 疾病负担； 新生儿； 婴儿

儿童呼吸系统感染性疾病发病率较高，其临床症状可从不显性感染至威胁生命的重症感染，尤其是急性下呼吸道感染 (ALRI)严重威胁儿童健康。呼吸道合胞病毒 (RSV)是全球范围内儿童ALRI的最常见病原体，是儿童重症肺炎的主要病原，1岁内RSV感染占重症肺炎的60%，6月龄内是RSV感染的高峰时段[1]。WHO估计每年全球有6 400万儿童感染RSV，其中有16万死于RSV感染，RSV感染消耗大量的卫生医疗资源，给社会和家庭造成较大经济负担。因此了解本地区婴儿RSV感染的严重程度及疾病负担，特别是婴儿和新生儿间的差别，有利于早期干预和有效防治RSV感染。

1 方法

1.1 病例采集标准 回顾性收集复旦大学附属儿科医院(我院)出院诊断描述中包含ALRI的、且有病原学检测结果的、年龄≤1岁患儿的病历。

1.2 诊断标准和严重分度 我院ALRI诊断主要参考《实用儿科学》第7版中的标准[2]和中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的“儿童社区获得性肺炎管理指南(试行)”[3]。使用严重度指数 (Severity index, SI)[4]对符合病例采集标准者逐一评估严重度。出现呼吸暂停、pH<7.35、PaCO2>45 mmHg、SaO2<0.87、住院天数>5 d，每项各计1分；使用机械通气计2分；轻度：SI=0分，支气管炎诊断；中度：SI ～1分，肺炎诊断；较重度：SI 2～3分；重度：SI>3分。

1.3 分组考虑 分为新生儿组和婴儿组，为进一步分析单一与混合病原感染的影响，根据病原学检测结果在新生儿组和婴儿组下再分别分为单一感染亚组和混合感染亚组。

1.4 ALRI诊疗常规 依据我院ALRI的诊疗常规，所有患儿入院后第2天在严格无菌操作下，通过负压吸引，留取气道吸引液，采用直接免疫荧光法检测7种常见呼吸道病毒(RSV，腺病毒，流感病毒A型，流感病毒B型和副流感病毒1、2、3型)抗原，PCR法检测非典型病原体(肺炎支原体、沙眼衣原体)，进行痰液细菌培养。入院后7 d内根据病情需要进行外周血常规、血气分析、胸部X线、超声心动图和肺功能测定等辅助检查。

1.5 资料截取 设计资料登记表，从病史中截取患儿人口学特征、基础疾病史、机械通气使用情况、住院期间并发症、病死率、住院时间和住院费用等信息。

1.6 相关观察指标的定义 基础疾病：指患儿合并有先天性心脏病、胆道闭锁和唐氏综合征等；RSV单一感染：直接免疫荧光检测仅提示RSV阳性，非典型病原体PCR阴性，痰液培养阴性；RSV混合感染：除RSV阳性外，合并其他1种及以上其他呼吸道病毒抗原检测阳性，和(或)非典型病原体阳性，和(或)痰液培养阳性。住院费用：床位费、检查费、药费和治疗费。

2 结果

2.1 一般情况 2011年3月至2012年2月共收集到1 726例ALRI住院病例，其中RSV阳性913例进入分析 ，中位年龄64 d，平均胎龄(37.5±2.4)周，出生体重(3.1±0.7)kg，男女比例为1.9:1。新生儿组295例 (32.3%)，其中单一感染亚组172例(合并基础疾病109例，未合并基础疾病63例)，混合感染亚组123例(合并基础疾病71例，未合并基础疾病52例)；婴儿组618例，其中单一感染亚组414例(合并基础疾病229例，未合并基础疾病185例)，混合感染亚组204例(合并基础疾病132例，未合并基础疾病72例)。

2.2 严重度评分比较 SI评分新生儿组高于婴儿组，(2.5±0.2)vs(1.9±0.1)分，P<0.05。

表1显示，913例RSV阳性患儿较重症和重症比例为44.6%。较重度和重度比例新生儿组显著高于婴儿组(197/295vs210/618,P<0.001)，同时新生儿组单一感染亚组和混合感染亚组也显著高于婴儿组的相应2个亚组(P<0.05)；但两组内单一感染亚组和混合感染亚组间差异无统计学意义，新生儿组：108/172vs89/123,婴儿组：132/414vs78/204，P均>0.05。

2.3 病死率比较 表1显示，913例RSV阳性患儿病死率为5.0%。新生儿组病死率与婴儿组差异无统计学意义(9/295vs37/618，P=0.074)。婴儿组单一感染亚组和混合感染亚组存在基础疾病患儿病死率均高于未合并基础疾病患儿(单一感染亚组：316/414vs3/414，P<0.001；混合感染亚组：17/204vs1/204，P=0.004)。新生儿组单一感染亚组和混合感染亚组合并基础疾病与否对病死率均无显著影响。

2.4 机械通气情况比较 913例RSV阳性患儿机械通气60例(6.6%)，其中常频通气52例(86.7%)，高频通气和持续气道正压通气各4例。

机械通气比例新生儿组和婴儿组间差异无统计学意义(25/295vs35/618,P=0.109)。机械通气比例新生儿组单一感染亚组和混合感染亚组差异无统计学意义，17/172vs8/123，P=0.397；婴儿组混合感染亚组高于单一感染亚组，21/204vs14/414，P=0.001。

2.5 并发症比较 表1显示，913例RSV阳性患儿发生呼吸衰竭、呼吸暂停、脓毒症等并发症的比例分别为6.4%、13.4%和7.1%，涉及的其他并发症包括心肌损害3例，电解质紊乱4例，心律失常2例，肝功能损害11例，MSOF 5例，胸腔积液8例，肺不张7例，因病例数较少，不按年龄组进一步分析。新生儿组和婴儿组呼吸衰竭发生率差异无统计学意义(P=0.772)，新生儿组和婴儿组内的单一感染亚组和混合感染亚组比较差异无统计学意义。呼吸暂停的发生率新生儿组显著高于婴儿组(57/295vs65/618,P<0.001)，且婴儿组混合感染亚组显著高于单一感染亚组(P<0.001)。脓毒症发生率新生儿组显著高于婴儿组(35/295vs30/618,P<0.001)，且两组混合感染亚组有高于单一感染亚组的趋向，但差异无统计学意义。贫血的发生率不论在新生儿组和婴儿组间、单一感染亚组和混合感染亚组间差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.6 住院天数和费用比较 表1显示，913例RSV阳性患儿住院中位时间为10 d。不论合并基础疾病与否，住院天数新生儿组与婴儿组差异均无统计学意义(P>0.05)，但两组混合感染亚组合并基础疾病患儿的住院天数均显著高于单一感染亚组(新生儿组：15 dvs11 d，婴儿组：14 dvs10 d，P均<0.05)。两组单一感染亚组和混合感染亚组合并基础疾病患儿的住院天数均显著高于未合并基础疾病患儿(P均<0.05)。

913例RSV阳性患儿中合并基础疾病患儿的住院费用中位数为9 664元，其中单一感染亚组为8 382元，混合感染亚组为12 744元，显著高于不合并基础疾病患儿(6 060元)。不论合并基础疾病与否，婴儿组住院费用均显著高于新生儿组(合并基础疾病：10 877元vs8 083元，不合并基础疾病：6 836元vs4 486元；P<0.05)，新生儿混合感染亚组高于单一感染亚组，婴儿组混合感染亚组合并基础疾病患儿高于单一感染亚组。两组混合感染亚组和单一感染亚组合并基础疾病患儿的住院费用均显著高于未合并基础疾病患儿(P均<0.05)。

3 讨论

RSV是婴儿急性下呼吸道感染患儿主要病原体，2岁时RSV感染率达100%，约50%儿童会经历2次RSV感染。RSV感染患儿91%出现下呼吸道感染，36.5%引起肺炎，并可引发脑膜炎、脊髓炎、心肌炎和肝功能损害等并发症，儿童RSV感染病死率达1‰～3‰，导致严重疾病负担。

正确评估急性下呼吸道RSV感染的病情，及时采取合适的治疗方案，对节约医疗资源、降低RSV感染病死率都有重要意义。许多研究采用临床评分[5](全身状况、呼吸频率、喘息、三凹症、啰音、发绀等)评价毛细支气管炎严重程度，如Lowell评分、Biermean评分等，但上述两种评分由于主观性强而受到广泛质疑。WHO提出呼吸频率是预测RSV感染致毛细支气管炎严重程度的良好指标，但临床并未发现呼吸频率与PaO2有很好的相关性。美国的Michigan模式[6]和荷兰的Rotterdan模式[7]采用住院天数来评估严重程度，但由于受各地入院、出院标准和医源性因素等影响，也无法客观评价。有研究发现，临床表现结合SaO2或PaO2作为综合评价，能较好评估RSV感染的严重程度，其中应用最为广泛的是由McConnochie等于1990年提出的SI[4]。故本研究采用SI对ALRI患儿进行疾病严重程度分类，显示新生儿组的较重度和重度比例显著高于婴儿组，考虑与新生儿免疫功能尚不完善等有关。

本研究结果提示RSV混合感染是影响疾病严重程度和疾病负担的重要因素，可增加病死率、并发症发生率，增加住院天数和住院费用。混合感染不仅包括多种病原体同时感染，还包括在某种病原体感染基础上继发其他病原体感染。国外研究报道[8]ALRI中病毒混合感染占1.8%～15.8%；重症RSV合并细菌感染率在25%～44%[9,10]。本研究发现RSV是本地区婴儿ALRI的主要病原，其中RSV混合感染占35.8%，包括混合其他呼吸道病毒、细菌及非典型病原体，比例高于文献报道。进一步比较新生儿和婴儿组提示，新生儿组混合感染亚组脓毒症比例较高，需引起关注。但需要说明的是，本文一方面仅检测了7种呼吸道常见病毒，对于其他致病病原如鼻病毒、甲型流感病毒、偏肺病毒等未进行检测，可能高估了本文RSV单一感染的比例；同时，检测时点为入我院的第2天，检测病原的病程时点并不一致，可能会对病原结果产生影响，相比较婴儿组而言新生儿呼吸道病毒感染的时间也许会晚出现。

单纯RSV感染一般预后良好，完全病理恢复需4～8周，但高危人群，如存在基础疾病，使RSV感染患儿易进展成重症肺炎甚至死亡。有报道称，伴有先天性心脏病、支气管肺发育不良/慢性肺病时，病死率分别升至3.4%和3.5%[11]，死亡原因多由于喘憋时间长、呼吸暂停、呼吸衰竭、非代偿性呼吸性酸中毒和严重脱水。Purcell等[12]的研究显示RSV感染患儿中8.3%需入住PICU；国内学者也发现重症RSV肺炎50%以上出现呼吸衰竭，常见心力衰竭及其他系统紊乱[13]。本研究发现急性下呼吸道RSV感染患儿死亡46例(病死率5.0%)，以存在基础疾病者死亡为主 (42例)。本文结果提示，婴儿组和新生儿组病死率无显著差异，但婴儿组合并基础疾病者均显著高于未合并基础疾病者，与文献报道较为一致，在新生儿组也观察到这种趋势，但差异无统计学意义，考虑与病例数较少有关。同时，有基础疾病者的住院天数和住院费用均显著高于未合并基础疾病者，在新生儿组和婴儿组、单一感染亚组和混合感染亚组均观察到这种趋势；提示合并基础疾病患儿的疾病负担较重，但本文结果提示新生儿组的疾病负担低于婴儿组，考虑与新生儿完善的辅助检查较少有关，也与新生儿用药限制有关，有待进一步分析。

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(本文编辑：丁俊杰)

Clinical features and disease burden of acute low respiratory infection caused by respiratory syncytial virus in hospitalized neonates and infants

ZHANG Xiao-bo1, WANG Chuan-kai1, LIU Li-juan, JIANG Gao-li, WANG Li-bo, SHI Peng, XU Jing, QIAN Li-ling(Children′s Hospital of Fudan University,Shanghai 201102, China; 1 has equal contribution to the study)

QIAN Li-ling，E-mail:llqian@126.com

ObjectiveTo investigate the severity and disease burden of respiratory syncytial virus (RSV) infection in hospitalized infants with acute low respiratory tract infection (ALRI).MethodsALRI infants, who were admitted to Children's Hospital of Fudan University from March 1st, 2011 to February 29th, 2012, were enrolled in this study. Patient information included demographic characteristics, death, complication, length of stay and cost in hospital. The severity of RSV infection was evaluated by severity index (SI).ResultsIn total, 1 726 ALRI infants included 571 neonates and 1 155 infants. Of all patients, there were 913 infants with RSV infection (52.9%I). ①SI evaluation: Neonates had higher SI than infants (2.5 ± 0.2vs1.9 ± 0.1,P<0.05). The percentage of moderate-severe patients was significantly higher in neonates than that in infants, but no significant difference was found between mono-infection and co-infection subgroups. ②The mortality of RSV infection was 5.0%. There was no difference in mortality between neonates and infants. Infants with underlying diseases had higher mortality. ③No difference was found in rates of mechanical ventilation between two groups. The infants with co-infection had higher rates than those with mono-infection. ④Complications: neonates had higher incidence of apnea and sepsis than infants, neonates with co-infection had higher incidence of sepsis. ⑤No difference was found in hospital stay between infants and neonates, but longer hospital stay was found in those without underlying diseases. Infants had higher hospital cost than neonates. And higher hospital cost was found in the patients with co-infection compared to those with mono-infection, and also in those withvswithout underlying diseases.ConclusionNeonates with RSV infection have higher mortality and incidence of complications, and infants have higher cost of stay in hospital. Co-infection and underlying diseases are the important factors affecting the severity of RSV infection.

Respiratory syncytial virus; Acute low respiratory tract infection ; Severity index; Disease burden; Neonate; Infant

上海市卫生和计划生育委员会项目：20134249；上海市科委医学引导项目：134119a4200

复旦大学附属儿科医院 上海，201102；1 共同第一作者

钱莉玲，E-mail: llqian@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2013.05.010

2013-09-07

2013-12-28)