李 勃，肖 引，刘 凯

（武警陕西省总队医院药剂科，陕西 西安 710054）

磁性靶向给药系统（magnetic targeting drug delivery system，MTDDS）是近年来国内外研究较多的一种新型靶向给药系统。纳米磁靶向药物载体是靶向治疗的一种载体形式，粒径在1～1000nm之间，磁性药物微球是新型的第4代靶向给药系统，将药物与磁性物质通过适当的载体制成稳定体系，在足够强的外磁场作用下，使药物在体内定向移动、定位浓集并释放，从而集中在病变部位发挥疗效，具有高效低毒的特点[1]。由于高分子材料降解特性的差异和不同的交联程度，药物将以缓释控释的方式从载体中释放出来，从而在细胞或亚细胞水平上发挥药理作用，同时减小药物被机体内网状内皮系统清除机会，提高治疗效果。这些性能使其成为给药系统研究的热点和重点[2]。阿霉素是蒽环类抗肿瘤药物，可抑制DNA和mRNA合成，抗瘤谱较广，是细胞周期非特异性药物，其心脏毒性、骨髓抑制等不良反应较明显[3]。笔者现将阿霉素纳米磁靶向药物载体在肿瘤治疗领域的研究进展综述如下。

1 研究背景

磁性药物靶向制剂的发展经历了以下几个阶段:最早在20世纪70及80年代，多采用磁性白蛋白微球作为载体，微球直径1 μm左右，是一种包裹有磁性颗粒和药物的变性白蛋白复合体，其合成简单、药物携带率高、靶向性较好、便于保存，原本有希望应用于临床，但后来大量试验发现它可引起血栓样血管栓塞，甚至引起实验动物死亡；20世纪80年代末，免疫磁性脂质体成为新兴的药物载体，应用脂质体包裹磁性颗粒和药物后，还在脂质体表面联合上特异性抗体，进一步加强其靶向性；近年来，随着纳米科技和医用高分子材料的研究进展，磁性纳米粒作为靶向药物载体成为研究的热点。

纳米粒作为抗肿瘤药物的载体，主要通过改变药物在体内的分布和药物动力学特性，确保药物对肿瘤的靶向性。磁性纳米粒与高分子物质结合形成磁性高分子后，表现出良好的表面效应。当粒径达到纳米级时，磁性纳米粒携带的药物增加，同时纳米粒可使肿瘤组织血管发生栓塞，阻断肿瘤组织血供，一部分微粒还能进入肿瘤组织间隙，或被肿瘤细胞摄起，使化疗药物能在细胞或亚细胞水平释放药物，更好地发挥抗肿瘤作用。在外加磁场作用下快速运动和分离，可提高药物疗效[4－5]。

阿霉素微球在磁场作用下能够向靶部位聚集，并在该部位进行药物释放，从而提高局部药物浓度。磁性阿霉索微球采用靶向给药系统提高了阿霉素的抗肿瘤疗效和减少了全身药物毒性作用[6 －8]。

2 研究进展

2.1 国外相关研究

1978年，Widder等[9－10]首先采用白蛋白作为载体材料，用加热固化法制备了阿霉素白蛋白磁性微球，并对阿霉素白蛋白磁性微球做了较全面的研究，将其应用于大鼠进行毒理性实验和靶向性研究。结果表明，这种微球无明显的急慢性毒性并具有良好的靶向性，小鼠靶部位阿霉素的含量明显高于非靶部位。

1981年，Senyei等[11]将自制的磁性阿霉素微球应用于动物体内进行靶向性研究，结果表明，在给药60 min后，磁性阿霉素微球在靶部位的药物浓度比给予100倍剂量的游离药物的靶部位的药物浓度约高2倍，而且磁场作用时间对磁性阿霉素微球在体内分布也存在一定影响。

1989年，Gupta等[12]以鼠尾作材料，进行磁性白蛋白靶向性的研究，结果发现磁性白蛋白纳米粒在靶向运输所结合的药物的效率主要受磁场的影响，而不单纯受载体特征的影响。

1994年，德国的 Lubbe等[13]率先把磁性药物靶向治疗应用于临床试验，结果表明，患者对磁性靶向药物的耐受性很好。治疗过程中药物的器官毒性并未增加，但当阿霉素的剂量大于50 mg/m2时会出现药物相关毒性，如脱发等。

1997年，Eliana等[14]用戊二醛交联技术合成了阿霉素明胶纳米微球，该纳米微球粒径在100～200 nm，药物负载率为42%。由于交联技术使得部分阿霉素以共价键形式结合于明胶微球中，可能影响阿霉素的药效，通过与空白微球的比较，得到微球中自由阿霉素的含量为8%，蛋白酶进一步分解后阿霉素的释放率达到15%。

2012年，Lorena等[15]以阿霉素磁性纳米粒为共复合物在此方面也做了相关性研究。有文献报道，国外研究者应用逆相蒸发法制备磁性阿霉素脂质体治疗仓鼠骨肉瘤。脂质体平均直径为146 nm，在恶性肿瘤内植入磁场的引导下，静脉注射磁性阿霉素脂质体后，恶性肿瘤内的阿霉素浓度比静脉注射同剂量游离阿霉素高出4倍，而心脏、肾脏内的阿霉素浓度要比静脉注射同剂量的游离阿霉素低。磁性阿霉素脂质体外加磁场组抑制肿瘤生长长达2周，组织学检查发现肿瘤血管内大量磁粒积聚。该试验表明磁性脂质体靶向治疗可有效地控制实体瘤生长而无明显不良反应。

2.2 国内相关研究

国内在这方面的研究较晚。1983年，陈骐等首次报道了载氟尿嘧啶药物的明胶磁性微球的制作方法及动物试验。1994年，吴传斌等[16]用乳化法制备了阿霉素磁性明胶微球，结果表明搅拌速度从 1 400 r/min 增至 1 800 r/min，平均粒径从 60 μm 减小至15 μm，分布变窄；温度的作用与搅拌速度的作用相似；此外，提高表面活性剂用量，降低明胶浓度，也有利于制备粒径小的微球。随着铁含量的增加和磁性微球粒径增大，磁性微球的饱和磁化强度增大，磁响应性增强。1998年，张玉等将阿霉素与维拉帕米（VPM）制成复方磁性微球制剂以抑制阿霉素耐药性的产生和降低其不良反应。2001年，张阳德等将阿霉素、人体血清白蛋白按一定比例混合，通过在棉籽油中超声乳化，加热变性，乙醚清洗等工艺，制备出粒径为100～1 000 nm的阿霉素磁性白蛋白微球，并用荧光方法测定其阿霉素含量为57.5 μg/g。该微球具有磁性稳定、靶向性强、药物包含率高、释药速率可控制的特点。2004年，沈海霞等以化学共沉淀法研究了磁性Fe3O4超细微粒的制备，并以此磁性超细微粒为核，阿霉素为模型药物，乙烯吡咯烷酮为基质，通过乳液聚合方法制备了磁性高分子抗癌微球，并在正交实验的基础上，详细考察了分散剂、交联剂、引发剂、搅拌速度、反应温度、反应时间等对制备磁性高分子微球的影响。结果表明，在 Fe3＋/Fe2＋比为 1.8 ∶1、pH 为 11、温度在 70 ℃以上的条件下可制得单一的Fe3O4，而在微球的制备过程中，分散剂用量和搅拌速度是影响微球大小的关键因素。

3 磁靶向性影响因素

影响磁性药物靶向性的因素有:磁性药物本身性质，如载体粒径大小、磁粉含量、化疗药物含量及稳定性、释药速率等；磁场性质，如磁场强度、磁场梯度、磁场类型和磁场作用时间等；肿瘤性质，如肿瘤局部的血管分布、通透性、肿瘤与磁场和给药部位的距离等。

4 展望

磁性靶向药物具有无毒、原料易得、外加磁场靶向效果好等优点，为肿瘤的靶向治疗提供了一个新的途径，尤其适用于距离体表较近的肿瘤，如乳腺癌、口腔颌面癌、食管癌等。磁性药物靶向治疗是近年来国内外发展的一种新的肿瘤治疗方法。但体外磁场，包括磁场强度、磁场梯度及磁场使用时间和立体定位等因素对该给药系统的靶向性影响较大，深层部位靶向性较差的问题尤为突出。增大微粒的粒径可增强磁响应性，但会影响粒子在体内的运送、分布。目前，有5个方面的问题仍需解决:使用何种途径药物容易到达靶部位，同时能减少网状内皮系统对药物的清除，加强体内药代动力学研究，优化释药性能，防止可能出现的突释和滞释现象；体内磁控靶向试验，特别是血管网络复杂的深部组织器官的磁场聚焦、立体定位、磁场强度、磁场梯度及其磁场最佳作用时间等问题还需研究解决；如何提高治疗的有效性，防止磁性粒子在磁场作用下体内可能出现的聚集栓塞现象；研究不同药用部位最佳磁性载药微粒大小，或者是如何使治疗方案不依赖于个体和肿瘤情况；如何降低生产成本、简化生产步骤，同时又使治疗变得简单而易于推广等等。尽管如此，阿霉素磁靶向制剂的诸多优点已展现出广阔的应用前景。相信在不久的将来，随着药学研究的发展，可以预见磁性载体作为阿霉素缓控释制剂的靶向载体将在临床肿瘤治疗中获得非常广泛的应用。

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