赵 颖，王 芮

(中国人民解放军军事医学科学院附属医院药学部，北京 100039)

多西他赛(docetaxel)又名多烯紫杉醇，是一种紫杉烷类抗肿瘤药物。多西他赛可通过加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成稳定的非功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂达到抗肿瘤的效果[1]。多西他赛细胞内浓度比紫杉醇高3倍，在细胞内滞留时间长，因此比紫杉醇具有更强的抗肿瘤活性[2]。现就其上市情况、药物代谢动力学、临床研究、毒副作用和新剂型等综述如下。

1 上市情况

多西他赛是由法国罗纳普朗克·乐安公司于1986年成功研发，1995年4月首次在墨西哥上市，随后在全球近百个国家或地区上市。2003年法国罗纳普朗克·乐安公司向我国出口了多西他赛注射液，商品名泰索帝(Taxotere)。多西他赛抗肿瘤谱比紫杉醇更强，在2008年全球畅销药物50强的抗肿瘤药中排名第5，年销售额为28．75亿美元。1996年多西他赛在我国进行临床验证，自2002年起国家批准江苏恒瑞医药有限公司、齐鲁制药有限公司和江苏南京思科药业有限公司等生产该药品。多西他赛市场份额逐年上升，2009年的市场份额已达7．25%。

2 药物代谢代动力学

癌症患者静脉滴注多西他赛20～115 mg/m2，时间为1～2 h，其药-时曲线下面积(AUC)呈剂量相关性。药代特点符合三室药代动力学模型，α，β，γ 半衰期分别为 4 min，36 min 及 11．1 h 。其初始阶段浓度迅速降低表明药物分布至周边室，后期浓度降低缓慢是由于药物从周边室相对缓慢地消除。在1 h内静脉滴注给予多西他赛 100 mg/m2，平均峰浓度 3．7 μg/(mL·h)，总体清除率和稳态分布分别为21 L/(h·m2)和113 L，具有高蛋白结合率和低肾排泄率。在肝中代谢，主要经胆道由粪便排出，而经尿排泄仅占所给剂量5% ～7%。体外研究表明，多西他赛能被CYP3A4同工酶所代谢，这种代谢能被CYP3A4抑制剂所抑制。因此临床用药时，应避免同时使用经CYP3A4酶代谢的药物，确保用药安全。

3 临床研究

3．1 乳腺癌

王子平等[3]对44例既往治疗后进展的乳腺癌患者采用国产多西他赛70 mg/m2静脉滴注、每3周1次单药治疗。在41例可评价疗效的患者中，4例完全缓解，14例部分缓解，有效率达43．9%，临床获益率为85．4%。Clarke等[4]对35例蒽环类耐药的乳腺癌患者进行为期202个疗程(其中104个疗程剂量为100 mg/m2，80个疗程为 75 mg/m2，18个疗程为 55 mg/m2)的治疗，每3周静脉滴注1次，给药时间为1 h，结果在33例可评价患者中，部分缓解18例，稳定6例，恶化9例。

马炎等[5]对多西他赛治疗紫杉醇耐药复发转移性乳腺癌的临床疗效进行评价，结果60例患者中位年龄51岁，雌/孕激素受体阳性率为65%，HER-2阳性率为28．3%，客观缓解率为18．3%，临床获益率为 25．0%，中位无进展生存期是 4个月(3．38～4．62个月);耐药亚组分析结果显示，原发耐药组与继发耐药组的客观缓解率及临床获益率无明显统计学差异，但继发耐药组的无进展生存期要优于原发耐药组(2个月对6个月，P=0．008)。Alexopoulos等[6]对以前接受过综合化疗的49例晚期乳腺癌患者静脉注射多西他赛100 mg/m2，给药时间为1 h，45例可评价患者中66．7%达到部分缓解，2．2%完全缓解。循证医学研究表明，多西他赛作为二线用药，单药治疗可延长乳腺癌患者的生存期，且疗效优于含有阿霉素的联合化疗[7]。

李席如等[8]将多西他赛与表柔比星(EPI)或比柔比星(THP)联合应用新辅助治疗乳腺癌，选择160例Ⅱ～Ⅲ期原发性乳腺癌患者在术前接受新辅助治疗，多西他赛联合表柔比星或比柔比星的3周方案，术前化疗2～6个周期。结果表明，原发病灶临床有效率为88．13%(141/160)，其中临床完全缓解为 25．63%(41/160)，临床部分缓解是64．38%(103/160)，疾病稳定为8．13%(13/160)，疾病进展为1．88%(3/160);术后病理完全缓解为6．88%(11/160)，原发病灶完全缓解为1．88%(13/160)。一项多中心、随机Ⅲ期试验表明[9]，429例妇女分别接受多西他赛-阿霉素或常用标准疗法阿霉素-环磷酞胺8个疗程治疗，相对于阿霉素-环磷酞胺组，多西他赛-阿霉素组患者的疾病进展时间和治疗失败时间均显著延长，两组分别为 37．3 周和 31．9 周、25．6 周和 23．7 周，总响应率也是多西他赛-阿霉素组更高(59%对47%)，但总存活期在2组间未显统计学差异，多西他赛合用阿霉素治疗局部进行性或转移性乳腺癌的作用优于常用标准疗法阿霉素-环磷酞胺。龚乐明等[10]探讨了曲妥珠单抗联合多西他赛治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的疗效，采用随机对照试验，治疗组2l例，对照组22例，对照组仅给予多西他赛化疗，治疗组给予曲妥珠单抗联合多西他赛方案化疗，结果治疗组有效率为71．4%(15/21)，对照组为31．8%(7/22)，2组疗效具有显著性差异。

3．2 非小细胞肺癌

Shepherd等[11]随机对照研究了多西他赛100 mg/m2组、多西他赛75 mg/m2组以及支持治疗组，结果中位生存期分别为5．9，7．5，4．9个月，年生存率分别为 19% ，37% ，19% ，多西他赛75 mg/m2组与支持治疗组在生存期上有显著性差异。而TAX-320试验研究了铂类治疗失败的患者及部分紫杉醇治疗失败的患者，随机分为多西他赛100 mg/m2组、多西他赛75 mg/m2组、去甲长春花碱或异环磷酰胺组，结果患者的中位生存期分别为5．5，5．7，5．6 个月，年生存率分别为 21% ，32% ，19% ，其中多西他赛75 mg/m2组在1年生存率上最好[12]。在这2个试验的基础上，美国食品和药物管理局批准多西他赛可用于非小细胞肺癌的二线治疗。

宋海平等[13]比较了多西他赛和吉西他滨联合顺铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效，将103例患者随机分成2组，多西他赛组于1 d和8 d给予多西他赛37．5 mg/m2，1 d至3 d给予顺铂75 mg/m2;吉西他滨组也在1 d和8 d给予吉西他滨1 000 mg/m2，顺铂用量同多西他赛组。结果表明，多西他赛组有效率为46%，1年生存率为48%，3年生存率为10%;吉西他滨组有效率为43．4% ，1 年生存率为 47．2% ，3 年生存率为 9．4%(P ＞ 0．05)。由此可知，一线治疗晚期非小细胞肺癌多西他赛和吉西他滨联合顺铂疗效高、生存期长。崔成旭等[14]考察了多西他赛联合异环磷酰胺与多西他赛单药治疗晚期非小细胞肺癌的疗效，随机对照研究56例患者，分为多西他赛单药(T组)和多西他赛联合异环磷酰胺(TI组)。结果 T组和 TI组分别有 6例(23．0%)及 7例(23．3%)部分缓解，有 9 例(34．6%)及 14 例(46．7%)稳定，有 8例(30．8%)及 8 例(26．7%)进展;有 3 例(11．5%)及 1 例(3．3%)未评价;T组和TI组1年生存期分别为157．1d和226．0d，中位生存期分别为237．0和226．0 d;2组相比，均无无显著性(P=0．881 5);T组和TI组中位肿瘤进展时间分别为157．1 d和69．8 d，两组间存在显著性差异(P=0．003 9)。赵军等[15]研究了多西他赛联合奥沙利铂治疗晚期非小细胞肺癌的有效性，试验对象为62例一线化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，给药方案为多西他赛联合奥沙利铂化疗，每3周重复，化疗3周期后，总有效率为35．4%，其中有3例完全缓解，19例部分缓解，因此认为多西他赛联合奥沙利铂治疗可作为晚期非小细胞肺癌二线治疗的标准方案。由上可知，多西他赛和其他抗癌药物的联合应用也是治疗非小细胞肺癌的较好选择。

3．3 卵巢癌

一项临床研究表明，将多西他赛75 mg/m2联合卡铂按AUC=5对卵巢癌患者进行一线化疗，总有效率可达73%，无疾病进展中位生存时间18个月，总生存时间超过24．4个月[16]。Dieras等[17]对45例分期为Ⅲ～Ⅳ期的卵巢上皮癌患者进行减瘤术，而后进行多西他赛加顺铂化疗，多西他赛和顺铂剂量均为75 mg/m2，结果其有效率为58%，其中34例患者进行了二探术，中性粒细胞减少的发生率为80%，病理完全缓解率为26．5%。因此，研究者认为，多西他赛加顺铂治疗卵巢癌有较高的临床和病理缓解率，毒性反应能被患者接受，可作为卵巢癌的一线化疗方案。

3．4 胃癌

刘明月等[18]比较了多西紫杉醇(DOC)或伊立替康(CPT-11)联合顺铂(DDP)、5-氟尿嘧啶(5-Fu)治疗进展期胃癌的近远期安全及有效性，随机将患者随机分为DOC及DDP联合5-Fu方案(DCF)组和CPT-11、DDP联合5-Fu方案(ICF)组。DCF组16例第 1天静脉滴注 DOC 60 mg/m2，DDP在 3 d静脉滴注75 mg/m2，5-Fu在第1天至第5天以500 mg/m2静脉滴注;ICF组15例第1，8天静脉滴注 CPT-11 65 mg/m2，DDP及5-Fu用量及用法与DCF组相同。结果表明，DCF组与ICF组有效率分别为 40．00%(6/15)和 38．46%(5/13)，中位生存期分别为 9．5 个月和 10．0个月，1年生存率为 30．68%和 26．43%。可见，DOC 联合DDP或5-Fu是晚期胃癌的一线有效治疗方案。

3．5 胰腺癌

王宝军等[19]比较了局部晚期胰腺癌单纯放射治疗以及多西他赛同步放化学治疗(简称放化疗)的治疗效果，随机选择23例局部晚期胰腺癌患者，A组采用单纯三维适形放射治疗9例，B组采用三维适形放疗联合多西他赛35 mg/m2周疗的同步放化疗14例。结果表明，总有效率A组和B组分别为33．3%(3/9)和83．3%(10/12)，中位生存期分别为9和13个月，2组患者生存曲线Kaplan-Meier检验(P=0．02);A组和B组的疼痛缓解率分别为77．8%(7/9)和100%(12/12)。多西他赛周疗同步放化疗方案，有局部控制率及生存期延长的趋势。

3．6 前列腺癌

有研究表明，35例激素难治的前列腺癌患者每隔21 d接受75 mg/m2多西他赛治疗，1例完全缓解，6例部分缓解，有效率达20%[20]。沈益君等[21]比较了多西他赛联合泼尼松和米托蒽醌联合泼尼松一线治疗转移性激素抵抗性前列腺癌的远期疗效，将62例患者随机平均分配为A组(米托蒽醌联合泼尼松组)和B组(多西他赛联合泼尼松组)。结果A组、B组患者前列腺特异性抗原反应率分别为 45．2% ，70．0%(P ＜ 0．05)，前列腺特异性抗原反应维持时间分别为121 d和168 d，肿瘤病灶缓解率分别为15．0%(3/20)和 10．3%(3/29)。A 组死亡 24 例，中位生存时间为511 d，B组死亡15例，中位生存时间为833 d，2组患者总生存时间有统计学差异。多西他赛联合泼尼松较米托葸醌联合泼尼松，能显著延长转移性激素抵抗性前列腺癌的总生存时间以及增加前列腺特异性抗原反应率。

3．7 食管癌

林丹霞等[22]以多西他赛与顺铂顺铂联合治疗初治及复治晚期食管癌患者，多西他赛在第1天以75 mg/m2静脉滴注，顺铂在第1～8天以30 mg/m2静脉滴注。初治组和复治组分别为28例和32例，初治组有效率和疾病控制率分别为50．0%(14/28)和67．9%(19/28)，中位疾病进展时间为4．9个月;复治组有效率和疾病控制率分别为 25．0%(8/32)和 62．5%(20/32)，中位疾病进展时间为4．7个月。2组有效率比较具有统计学差异，而中位疾病进展时间无差异。研究者认为，多西他赛与顺铂联合是治疗初治与复治晚期食管癌的有效方案。

3．8 宫颈癌

周晓辉[23]将95例中晚期宫颈癌患者根据化疗药物的不同将其分为2组，A组48例在放射治疗基础上进行顺铂静脉滴注，B组47例在放射治疗基础上进行多西他赛静脉滴注，结果A组和B组患者治疗总有效率分别是47．9%和91．5%，B组总有效率更高。由此可知，多西他赛对中晚期宫颈癌的放射治疗效果较佳。

4 毒副反应

多西他赛自上市以来临床应用日趋广泛，关于其不良反应的报道也逐渐增加，目前发现的主要不良反应有体液潴留，皮肤毒性如全身红斑、瘙痒和皮疹，严重虚弱和麻痹;血液学毒性包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症和热性中性粒细胞减少症;非血液毒性有脱发、感觉和运动神经毒性，口炎、虚弱以及恶心、呕吐、腹泻等消化系统反应[2，24-25]。

多西他赛作为一种新型抗肿瘤药物，安全性及耐受性较好，但仍应对使用过程中的不良反应进行严密监控，用药前应询问患者有无药物过敏史及现用药情况，采用适当的预防措施。

5 新剂型

多西他赛不溶于水，限制了给药剂量，影响了临床疗效;其口服生物利用度差，不足8%。目前，多西他赛上市剂型为多西他赛注射液，该制剂中使用Tween-80为溶剂，有一定的毒副作用，且多西他赛在含水溶液中易发生降解、不易保存。为解决以上弊端，很多研究者致力于新型给药系统的研究与开发。

脂质体是目前关注的热点剂型。李亚平等[26]申请了多西他赛长循环制剂的专利，该长循环制剂由亲水性物质聚乙二醇修饰的载体材料包载多西他赛制备而成，能在体内逃脱肝脾网状内皮系统的吞噬，延长其在血液中的循环时间。GAO等[27]将大豆油和三酰甘油作为油相，泊洛沙姆188和大豆磷脂为乳化剂制备可注射的多西他赛微乳，结果表明获得的微乳稳定性较好，且载药量的增加不影响粒径大小以及药物包封率;动物实验结果表明，制得的多西他赛微乳制剂能显著提高鼠的血药浓度。杨平等[28]采用薄膜超声法制备多西他赛纳米脂质载体，能够达到粒径小、药物包封率高且控释的目的。常用的装载多西他赛的胶束载体有聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙烯吡咯酮-外消旋聚乳酸嵌段共聚物等[29-30]。目前，胶束的研究不单局限于共聚物胶束，还有pH敏感嵌段共聚物胶束以及热敏感聚合物胶束，同时也有许多研究者致力于多西他赛主动靶向纳米给药系统的研究[31]。新剂型的出现，不仅为提高多西他赛水溶性、降低毒副作用、提高药物的生物利用率提供了可能，也为癌症患者提供了更安全用药的希望。

6 结语

多西他赛作为一种新型抗肿瘤药物，因其疗效确切、安全性及耐受性好而备受关注，其在临床多种癌症治疗方面的表现令人鼓舞，但也要警惕其不良反应带来的潜在危险并进行全面监测，以确保用药安全。因现有多西他赛注射剂存在的弊端，新剂型随之出现。相信随着研究的逐渐深入，将为癌症患者带来新的福音。

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