丁 伟,康治臣,谢天奇,李欣怡,刘忠良

(吉林大学第二医院 康复医学科,吉林 长春130021)

骨关节炎(osteoarthritis,OA) 是一种以关节软骨退行性变和继发性骨质增生为特征的慢性关节疾病[1],是最常见的老年性退行性骨关节病。膝关节OA发病率占全身各部骨性关节炎的首位[2]。透明质酸(hyaluronic acid,HA)是构成关节软骨和滑液的主要成分,在疾病发展阶段,膝关节滑液的黏弹性和分子量的改变是导致关节功能障碍及疼痛的主要原因。为延缓疾病发展,向关节内注射HA已应用多年。本文拟对近3年来透明质酸钠在老年性骨关节炎治疗方向的新进展加以综述,为临床诊疗提供理论依据。

1 透明质酸的理化特性

HA,是一种由N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸重复序列组成的高分子量粘多糖。是由B型滑膜细胞和滑膜成纤维细胞产生和分泌到关节,在关节内起到润滑,减震,细胞外基质支架,软骨外环境,促进软骨细胞的营养和抑制炎症的作用。

1.1 透明质酸分子量的划分及应用

分子量(MR)大于2×106的HA称为高分子量HA(HMWHA),具有较好的黏弹性、润滑、抑制炎性反应等功能。中分子量 MR(1-2)×106的HA具有良好的保湿性、润滑性及药物缓释作用。低分子量MR(1-8)×104及HA寡聚糖(MR<1×104),易于人体吸收,具有促进骨和血管生成作用。HA的分子量和浓度对其流变性质影响显著,直接影响其治疗效果。大量研究表明,不同浓度及分子量的HA制剂对OA的治疗表现出不同效果,但普遍具有积极意义。Kotevoglu N[3]等做的随机对照研究,在WOMAC中的疼痛和僵直评分中,高分子量HA比低分子量HA更有效。Reichenbach S等[4]直接比较中分子量HA((800-1500 kD,25 mg/2.5 ml)与低分子量HA(500-730 kD,20 mg/2 ml)疗效,研究表明中间分子量HA对OARSI / OMERACT[5]的应答率高(73.3% vs 58.4%,P=0.001)。说明中、高分子量的HA对OA的治疗比较明确,但中、高分子量的对照研究较少,还有待进一步临床证实。

1.2 透明质酸治疗骨关节炎的作用机制

1.2.1 理化机制 HA的粘弹特性,使其同时作为润滑剂和减震器存在于膝关节中。关节内注射HA是一种黏弹性补充法。关节液内HA 浓度增高,关节的润滑性得到改善,流变学亦发生改变[6],对维持关节软骨等组织的生理功能至关重要。补充外源性HA具有以下作用:①提高滑液中透明

质酸含量,使其在软骨和滑摸表面聚积,修复已被破坏的屏障,防止骨基质进一步破坏流失；②改善病理情况下滑液的生理功能,使其发挥润滑作用,恢复关节的粘弹性质[7],减少关节运动及组织滑动产生的摩擦；③对位于滑膜以及滑膜下的痛觉感受器与感觉纤维的兴奋性具有较强的抑制作用,可缓解关节疼痛；④透明质酸黏附于关节软骨及滑膜组织表面,对细菌、毒素及免疫复合物等的侵入起保护性屏障作用,保护软骨和滑膜免受破坏。

发生骨性关节炎时,关节腔内透明质酸的改变(尤其是分子量的改变),使其减震、润滑及阻止炎症等作用下降,并形成恶性循环,加重骨关节炎的症状。在这一发展发展阶段,软骨基质内蛋白多糖暴露、释出、逐渐减少,使关节内生化环境发生改变,是导致关节软骨发生退变的主要病理因素。

1.2.2 分子生物学机制 在膝关节内,HA不仅存在于关节软骨表面,更填充于软骨中的胶原纤维和硫酸软骨素之间,阻止了硫酸软骨素从软骨基质向关节空间的流失,维持了正常的软骨基质,保护了关节软骨。相同的机制,HA也可能有助于防止炎症细胞侵入关节间隙,起到抗炎作用。

OA时,膝关节内HA的分子量和浓度同时减少,结果导致膝关节液稀释、异常减少,不正常的滑膜细胞及分子碎片产生,促炎性细胞因子水平和自由基升高,膝关节液的流动性及粘弹性减弱。HA在其中的分子作用机制并不十分清楚,试验观察发现血管内皮生长因子(VEGF),血管内皮生长因子受体,和结缔组织生长因子(CTGF)的上升会对OA软骨造成不利影响,VEGF诱导毛细血管形成并参与炎症过程,而CTGF刺激MMP-3和细胞外基质的降解,注射外源性HA能够降低这三种物质的表达[8-9]。Kataok Y[10]最新研究发现聚集蛋白多糖降解认为在骨关节炎(OA)的发展过程中发挥了关键作用。普遍认为注射外源性HA同时通过机械性保护关节面,及通过大量代谢外源性HA,诱导内源性HA产生,减少关节炎症,促进软骨细胞增殖和分化。

2 HA治疗骨性关节炎的临床评价

2.1 HA的临床疗效评价

WOMAC骨关节炎疼痛指数量表是临床常用的评价疗效的主要方法。此评分是根据患者相关症状及体征来评估其关节炎的严重程度及其治疗疗效。分为疼痛、僵硬、关节功能三大方面来评估膝关节的结构和功能,其功能描述主要针对下肢。在使用时可以使用整个量表或挑选其中的某个部分。 Trigkilidas D[11]等报道关节腔内注射HA对早期至中期膝骨关节炎引发的疼痛有效,给药后的约在6-8周内达到峰效值,用药后6个月的效果值得怀疑。Rodriguez-Merchan EC等 [12]等报导在膝关节腔注射HA 3-5周后,疼痛的缓解可持续5-13周(有时甚至1年)。而注射类固醇激素(corticosteroid,CS)后,疼痛的缓解只可维持2-3周；Bannuru 等[13]报导发现关节内注射1-4 周内CS与HA治疗4周内两者疗效相同,而治疗8周后HA 更明显有效,说明两者对骨性关节炎的症状控制均有效,HA的疗效维持更长时间。Navarro-Sarabia F等[14]对膝关节反复注射HA的疗效,进行了持续40个月的多中心,随机对照研究,结果表明多疗程注射不仅改善了OA症状,中间疗程期间也发挥明显遗留效应(在最后一周给药后效果持续了至少1年)。对于这种长期的遗留效应,该研究认为或许只是机体自然修复的过程。但Gigante A[15]的研究表明尽管外源性HA增加了关节的润滑,减缓了冲击,以及增强了抗炎,只对缓解疼痛有效,但是对患者的运动功能和生活质量的改善甚微。

2.2 HA的临床疗安全性评价

虽然自膝关节注射HA应用至今,尚无集中的药物不良反应和安全性问题报道,但关节内注射HA是一种侵入性治疗,有感染风险的存在。尚未见到有全身性不良反应发生的报道,局部反应发生率1%-2%[16]。常见的不良反应主要有注射关节疼痛,注射后红斑,皮肤色素改变,脂肪萎缩,关节感染等。除了严重的关节感染外,其他局部不良反应一般在注射72小时内自行消失。

另外,急性、严重的炎性不良反应称之为“pseudosepsis”,主要发生在重复注射某些特定的HA产品后。笔者认为可能与HA产品成分不纯有关,在注射时无菌技术不过关,及产品受到污染时,也可能发生类似的不良反应。Goldberg 和 Coutts[17]对pseudosepsis制定了五条临床诊疗标准:①注射后的24-72小时内,注射关节有明显的炎症反应,典型的积液渗出和注射关节疼痛；②同时进行的多关节注射更易发病；③除外关节液中无法检出病原体的脓毒血症和假性痛风患者；④关节液可能包括大量的单个核细胞(主要是巨噬细胞和中性粒细胞,偶有嗜酸性粒细胞浸润百分比升高)；⑤pseudosepsis一般不自愈,需要应用NSAIDs类药物,或炎症关节内注射类固醇进行临床干预。因此,临床应用中必须严格无菌操作,避免交叉感染。

3 展望

HA在膝关节OA中有良好疗效,最近发表的随机对照试验,在肩、踝、髋关节炎注射外源性HA的有效性也成为研究热点,而在拇指腕掌关节(基底关节)的疗效是难以确切的。这可能与HA在关节内总体含量有关。另外,注射HA结合其他治疗方法,也是热门的研究领域,Hempling[18]等在膝关节镜术后补充外源性HA,恢复良好的关节内环境,在缓解疼痛和恢复功能上有满意的效果。与之相关的临床动物实验主要集中在膝关节镜下半月板修复,膝关节前交叉韧带重建和软骨缺损术后HA的潜在作用,具体疗效还有待于大量的临床随机对照试验加以证实。总之,关节内注射HA是安全有效的方法,适用于大多数早、中期OA患者,在我国人口逐渐老龄化,OA发病率逐年提高的趋势下,将成为主要治疗手段之一。需要指出的是,对于严重恶化的OA患者,必要时仍需手术治疗。

参考文献：

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