王东晓，李 莉，朱 曼（.解放军总医院药品保障中心，北京 00853；.甘肃省中医院药学部，甘肃 兰州 730050）

·临床药师园地·

1例肾功能不全患者使用头孢吡肟的药学监护

王东晓1，李 莉2，朱 曼1（1.解放军总医院药品保障中心，北京 100853；2.甘肃省中医院药学部，甘肃 兰州 730050）

1例79岁老年男性患者，因“咳嗽、咳痰15 d，憋气1周”入呼吸科。给予头孢吡肟抗感染治疗。考虑患者既往肾功能不全7年余、隔日血液透析，临床药师重点关注头孢吡肟的用法用量及潜在的药品不良反应，建议依据患者内生肌酐清除率精确调整给药剂量。当患者发生头孢吡肟相关神经毒性反应时，临床药师积极就药物因素与医生进行沟通，停用头孢吡肟，之后患者精神症状明显好转。

头孢吡肟；神经毒性；肾功能不全；剂量

随着抗菌药物的临床应用，其药物毒性也逐渐凸显，特别是对神经系统的损害后果严重。β-内酰胺类药物相关神经系统毒性的发生率在所有抗菌药物中位居第二，多表现为癫痫、头痛、晕厥、三叉神经痛、锥体外系反应、脑水肿、颅内压升高、青霉素（头孢）脑病等[1]。

头孢吡肟为第四代头孢菌素，对革兰阴性、阳性菌均有抗菌活性，临床主要用于各种严重感染如呼吸道、泌尿系统、胆道感染和脓毒症等。其耐受性好，常见不良反应有头痛、恶心、皮疹、腹泻等[2]，大多数反应轻，不影响治疗。随着近几年临床的广泛应用，头孢吡肟引起神经毒性的病例报道也逐年增多。本文拟通过对1例慢性肾功能不全患者使用头孢吡肟抗感染治疗的药学监护，探讨头孢吡肟神经毒性反应的相关危险因素、发生机制、防治措施，以期为临床药师开展针对老年、肾功能不全等特殊人群的个体化药学监护、保障用药安全提供借鉴。

1 病例概况

患者，男性，79岁，主因“腹痛29 h，咳嗽、咳痰15 d，憋气1周”于2011年6月23日由消化内科转入。

患者于2011年5月25日行血液透析时突然出现上腹部胀痛，伴有恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，无发热。急查血生化示：ALT 103.1 IU·L-1，AST 189.8 IU·L-1，总胆红素40.9 μmol·L-1，直接胆红素18.8 μmol·L-1，淀粉酶1 861.8 IU·L-1，脂肪酶3 587.0 IU·L-1。腹部CT提示胰腺炎，遂入住消化科，给予禁食、抗炎、补液、抑酸及抑制胰液分泌治疗，腹痛症状消失，淀粉酶、脂肪酶明显下降。2011年5月29日患者出现咳嗽、咳白黏痰，偶有低热。2011年6月6日出现憋气，平卧时明显，坐起可稍缓解，时有心悸，房颤心律，胸片示：双侧胸腔积液，双肺炎症。2011年6月13日以肺部感染收入呼吸内科。患者自本次发病以来神志清，精神尚可，可进食流食，大便色暗绿，小便正常，体质量无明显减轻。

既往史：高血压病史10余年，平日服用福辛普利钠片、苯磺酸氨氯地平片、非洛地平缓释片，血压控制可；慢性肾功能不全病史7年余，自2009年11月隔日血液透析。否认药物食物过敏史。

入院查体：T 37 ℃，P 68次·min-1，R 18次·min-1，BP 148/79 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高165 cm，体质量55 kg。神志清醒，查体合作。双下肺呼吸音低，两肺可闻及散在湿啰音。心浊音界向两侧扩大，HR 68次·min-1，律齐，主动脉瓣听诊区及主动脉瓣第二听诊区可闻及3/6级收缩期吹风样杂音。其余查体未见明显异常。

血常规示：WBC 22.09×109·L-1；中性粒细胞0.86。血生化示：血清白蛋白30.0 g·L-1；尿素氮42.7 mmol·L-1；肌酐703 μmol·L-1。肺CT示：1）双侧胸腔积液并下叶膨胀不全改变；2）心包积液；3）右肺中叶微结节。尿常规、大便常规未见明显异常。

入院诊断：1）肺部感染，双侧胸腔积液；2）急性胰腺炎；3）慢性肾功能不全（尿毒症期）；4）心律失常，阵发性心房颤动，心功能Ⅳ级；5）高血压病3级（极高危）。

2 治疗经过及药学监护

患者为高龄老年男性，在消化科住院期间出现咳嗽、咳痰症状，伴低热。查体：双下肺呼吸音消失，可闻及散在湿啰音。血常规示WBC 22.09×109·L-1；中性粒细胞0.86。胸片示双侧胸腔积液，双肺炎症，考虑为医院获得性肺炎（HAP）并反应性胸腔积液。

患者存在高龄、心功能不全、高血压、肾功能不全、长期血液透析、近1个月内多次使用抗生素治疗等多个危险因素，根据《医院获得性肺炎治疗指南》[3]，常见病原体有铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌，可选择喹诺酮类或氨基糖苷类联合具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素，必要时联合万古霉素（针对MRSA）；如真菌感染可能性大时应选用有效抗真菌药物。患者在消化科先后给予亚胺培南/西司他丁钠、替考拉宁、盐酸莫西沙星、头孢哌酮/舒巴坦等抗感染治疗，目前体温正常，咳嗽咳痰减轻，故入院后给予第四代头孢菌素盐酸头孢吡肟（2 g，q 12 h，ivgtt）经验性抗感染治疗，药物选择适宜。同时，给予盐酸氨溴索注射液、布地奈德混悬液祛痰、平喘；福辛普利钠片、非洛地平缓释片、苯磺酸氨氯地平片控制血压；米曲菌胰酶片抑制胰液分泌；叶酸片、腺苷辅酶维生素B12片等对症支持治疗。

入院后多次痰培养、痰涂片未见明确优势致病菌，G试验、GM试验未见异常。入院第7天患者体温正常，咳嗽咳痰好转，血象较前降低，提示抗感染治疗有效。考虑患者既往肾功能不全病史7年余，目前隔日血液透析，为避免不良反应发生，药师建议依据说明书将盐酸头孢吡肟减量至0.5 g，q 24 h，ivgtt，但医生考虑患者存在高龄、长期卧床、血液透析、体力差等多种院内感染危险因素，遂将盐酸头孢吡肟减量至1 g，q 12 h，ivgtt。夜间患者出现烦躁情绪，时有胡言乱语，遵神经内科会诊意见给予奥氮平片（1.25 mg，qn）。入院第8天患者呈现嗜睡状态，时有呼之不应，偶有胡言乱语，狂躁，生命体征正常。患者肾功能差，药物代谢时间较长，服用奥氮平后呈嗜睡状态，再次咨询神经内科医生后停用奥氮平，给予醒脑静注射液（30 mL，qd，ivgtt）。此后患者持续神志不清，呼之不能应答，对答不切题，四肢肢体不自主抽动。分析患者入院后规律隔日血液透析，监测其血肌酐维持在582.6 ～ 705.4 μmol·L-1，肾功能相对稳定，故药师考虑为头孢吡肟长期超剂量应用在体内蓄积引起的神经毒性反应，故于入院第11天再次建议停用盐酸头孢吡肟，医生采纳。由于患者喘憋症状明显，于当日转入心内科继续专科治疗。

心内科随访：患者于6月23日转入心血管内科一病区，入科时其血象、CRP较前略升高，遂继续给予注射用盐酸头孢吡肟（1 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治疗，仍规律隔日血液透析。6月27日患者仍神志不清，呼之不应，对答不切题，四肢肢体不自主抽动，考虑其体温正常，血象、CRP呈下降趋势，药师再次建议医生停用头孢吡肟，给予可经肝肾双通道排泄的注射用头孢哌酮/舒巴坦钠（1.5 g，qd，ivgtt）抗感染治疗。医生采纳，6月27日停用盐酸头孢吡肟。6月29日患者神志略好转，呼之能应，四肢不自主运动减轻。7月2日患者各项生命体征平稳，神志清楚，对答切题，四肢不自主运动消失。

3 讨论

3.1 头孢吡肟的神经毒性反应

神经毒性反应为头孢吡肟的少见不良反应，但与其他头孢菌素类抗生素相比，头孢吡肟的神经毒性反应更为常见[4]，且与患者的肾功能、年龄、给药剂量、合用肾毒性药物、神经精神病史等密切相关。其中肾功能不全（肾衰竭）是最重要的危险因素。研究[5]表明，头孢吡肟致脑病的发生率可随肾小球滤过率（GFR）的降低显著升高，GFR ＜ 15 mL·min-1者可高达16.67%。其次，给药剂量也是头孢吡肟神经毒性反应的重要危险因素。对795例患者的研究表明，头孢吡肟每次2 g，每日3次给药的不良反应发生率更高[6]，且多数患者因未能依据肾功能状况调整给药剂量而出现神经毒性反应[7]。

对于肾功能不全患者，特别是老年肾功能不全患者，头孢吡肟的平均血浆消除半衰期随肾功能的减退而延长，药物易在体内积蓄；同时肾功能不全时，可竞争性抑制抗菌素活性转运体，使血脑屏障通透性增加、血浆蛋白结合率下降，脑脊液中药物浓度明显升高，主要通过竞争性抑制脑内抑制性神经递质GABA复合物的活性引起神经系统不良反应[8-11]，表现为精神症状，如烦躁不安、言语混乱、谵妄、昏迷、肌阵挛、阵发性癫痫及脑电图异常放电等[12-14]。

本例患者既往无神经系统疾病，本次发病以来神志清醒，入院后给予注射用盐酸头孢吡肟（2 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治疗，未合用肾毒性药物。7 d后出现胡言乱语、烦躁、四肢不自主运动等神经系统症状。该患者为高龄老年患者，慢性肾功能不全病史7年余，自2009年11月隔日血液透析，肾功能相对稳定。治疗过程中未能及时依据其肾功能情况调整给药剂量，停用盐酸头孢吡肟后上述神经系统症状逐渐好转，考虑为超剂量头孢吡肟蓄积引起的神经系统毒性反应。

3.2 头孢吡肟的药代动力学特点

头孢吡肟静脉输入后，在体内呈线性药代动力学代谢，平均血浆清除半衰期为（2.0±0.3） h。该药物85%以原型经肾排泄，70% ～ 80%由肾小管分泌，10% ～ 20%由肾小球滤过。其药物总清除率与肌酐清除率密切相关，与GFR降低程度及肾小管间质损害呈正相关，可随肾功能的减退而延长。故对于肾功能正常患者，多剂量给药后无药物蓄积，少有不良反应发生，但肾功能不全、尿毒症患者和老年患者则可因药物清除率的降低导致药物蓄积，产生相关的不良反应。

基于头孢吡肟药代动力学特点，其药品说明书明确标明“对肾功能不全病人，如肌酐清除率≤ 60 mL·min-1，应调整给药剂量”。对于血液透析患者，无论其起始治疗方案如何，推荐维持给药方案均为0.5 g，q 24 h，ivgtt（血液透析结束后给药）。

本病例中，患者因肺部感染入院后给予注射用盐酸头孢吡肟（2 g，q 12 h，ivgtt），治疗过程中曾在药师干预下减量至1 g，q 12 h，ivgtt。该患者为79岁高龄，既往肾功能不全病史7年余，目前隔日血液透析。入院后监测其血肌酐维持在582.6 ～ 705.4 μmol·L-1，按照Cockcroft-Gault公式计算其内生肌酐清除率为5.85 ～7.08 mL·min-1，提示其对头孢吡肟的清除率已显著降低。头孢吡肟可被血液透析清除，使用该药物治疗同时需进行血液透析者，在透析开始3 h，约68%药物可被清除。该患者头孢吡肟的给药剂量为1 ～ 2 g，q 12 h，即便血液透析当日，透析前、透析后各给予头孢吡肟1 ～2 g，亦远大于血液透析患者的常规推荐给药剂量（0.5 g，q 24 h），故极易导致头孢吡肟在体内蓄积，使脑脊液中药物浓度升高，引起神经系统不良反应。在感染控制的情况下，如能及时按推荐剂量减量头孢吡肟或更换其他非主要经肾排泄的抗生素，或许可避免神经毒性反应的发生。

3.3 头孢吡肟致神经毒性反应的防治

文献[15]调研发现，头孢吡肟致神经毒性在5 d内出现者占75%（33/44），早诊断、早处理，大多数患者能很快恢复正常，但也有导致死亡的病例报告。

停药是头孢吡肟致神经毒性反应最重要的治疗措施，神经毒性症状会在数小时至数日内消失。有EEG异常表现者也可给予地西泮、氯硝西泮等苯二氮类药物对症治疗。血液透析可加速头孢吡肟的清除，使神经毒性症状迅速缓解或消失，对肾功能不全、尿毒症患者尤为有效。血液透析效果不佳者可使用血液灌流或血液透析加血液灌流[9]。在无条件实施血液透析或血液灌流的情况下，也可采用腹膜透析治疗，但应注意腹膜透析的效果差于血液透析或血液灌流，且所需时间较长[16]。

该患者在应用头孢吡肟抗感染治疗过程中出现神志不清、胡言乱语、四肢不自主抽动等神经系统不良反应，监测其EEG无异常表现，经药师的积极干预，最终在感染控制情况下停用头孢吡肟，继续常规隔日血液透析，2 d后患者神志好转、四肢不自主运动减轻，5 d后神志清楚、对答切题、四肢不自主运动消失，未造成远期不良预后。

综上所述，头孢吡肟引起中枢神经系统不良反应的危害不容忽视。临床用药时，应严格掌握适应证，尤其对于老年、合并肾功能不全患者，应根据Ccr制定给药方案并进行全程药学监护，在治疗过程中密切监测患者肾功能指标及神经系统阳性症状，及时依据肾功能情况调整给药方案，及早发现神经系统不良反应并给予相应的干预措施，确保患者的用药安全。

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Pharmaceutical care on a renal insuf fi ciency patient treated with cefepime

WANG Dong-xiao1, LI Li2, ZHU Man1(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, Gansu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730050, China)

One 79-year-old male patient presented with 15-day cough, productive sputum and 7-day breathlessness was admitted to respiratory department. Cefepime was given empirically after admission. Considering the patient had chronic renal insuf fi ciency for 7 years and long-term haemodialysis, clinical pharmacist paid more attention to the dosage of cefepime and its potential adverse drug reaction meanwhile suggested the dose of cefepime should be adjusted accurately according to endogenous creatinine clearance rate (Ccr) of the patient. Suf fi cient communication was made between clinical pharmacist and physician when the patient developed cefepime-induced neurotoxicity. Cefepime was finally stopped and the symtom of the patient obviously improved.

Cefepime; Neurotoxicity; Renal insuf fi ciency; Dose

R978.1

A

1672 – 8157(2014)03 – 0160 – 04

2013-10-12

2014-01-17）

王东晓，女，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：baixiao301@163.com