谭守勇 覃红娟 黎燕琼

结核病是一种与营养不良有关的传染性疾病，结核病患者大多数伴有营养不良，结核病患者营养不良情况在发展中国家相当严重。抗结核药物引起的不良反应发生率为12.62%，其中以肝功能损伤(简称“肝损伤”)的报告发生率最高，达到11.90%[1]。不同国家抗结核药物性肝损伤的发生率范围从2.5%～34.9%不等[2]。有研究报道，原有肝疾病基础、重症结核病、结核病灶范围、营养不良、免疫功能低下、年龄增加等均为导致药物性肝损伤的高危因素，而且此类患者服用抗结核药物引发的肝损伤发生率可高达74.5%[3]。营养不良是引起抗结核药物性肝损伤的主要危险因素之一，在合并营养不良的肺结核患者中，更容易出现药物性肝损伤。营养不良与结核病及抗结核药物性肝损伤之间的相互影响，增加了结核病的发病率及死亡率。

一、营养不良对肝合成功能的影响

肝脏是合成血清白蛋白的惟一场所。正常肝脏合成白蛋白速度快、效率高，其生物半衰期为17～23 d。在肝病发展中能准确反映肝脏储备功能，肝脏病变的严重程度与血清白蛋白呈正相关。然而，其敏感度不高，不能很好地反映早期肝功能损伤的变化[4]。但因其半衰期长，故作为慢性消耗性疾病(如结核病患者)患病过程中的营养变化及治疗效果指标之一[5]。

营养不良可以造成多器官的功能损伤，而肝功能损伤患者数量明显多于其他脏器功能损伤。其原因可能为由于营养不良、能量不足，机体通过消耗脂肪提供能量，体内脂肪大量通过肝脏消耗代谢，加重肝脏负担；同时，营养不良的患者由于失水、低血压、心动过缓、低体温等，使器官的灌注不足，肝血流量减少，肝脏缺血缺氧，组织无氧代谢导致代谢性酸中毒与能量耗竭，并产生大量氧自由基，释放5-羟色胺、组织胺、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)、过氧化物酶等炎症介质，引起组织、器官功能和结构上的损伤，肝细胞坏死[6]；再者，机体感染结核分枝杆菌后处于应激状态，肝脏合成急性时相反应蛋白(如C-反应蛋白)增加，使血清白蛋白的生成减少，以及营养不良加重，促使血清白蛋白总量减少[7]。美国一项多中心的前瞻性研究显示：感染引起的炎症反应可增加患者对药物性肝损伤的易感性，单用异烟肼或与其他抗结核药物联用导致药物性肝损伤易感性增加的发生率最高[8]。

Caballero等[9]研究表明，蛋白质缺乏导致的营养不良可引起哺乳动物严重的肝脏新陈代谢紊乱。蛋白质营养不良不改变肝脏的DNA，但促使肝细胞的RNA数量改变，脂肪酸合成酶(FAS)的mRNA和蛋白质增加，使FAS增加，碳酸酐酶Ⅲ(CAⅢ)和CAⅢ的mRAN减少，谷胱苷肽-S-转移酶(GSTP1)的mRNA增加使血清谷胱苷肽芳香基转移酶(GSTs)和过氧化氢酶(CAT)的活性降低。GSTs和CAT保护细胞不受氧化应激的损伤，GSTs和CAT活性降低，增加了肝细胞的氧化压力，引起蛋白质碳基化作用和脂质过氧化，是氧化应激损伤的标志。FAS增加，使脂肪小滴蓄积引起肝细胞空泡变性，大量空泡变性引起肝脏脂肪变性，肝细胞膜渗透压增加，引起肝细胞坏死。蛋白质营养不良使线粒体损伤，引起肝细胞水肿变性，而且蛋白质营养不良使肝细胞核膜及核仁外周染色体物质呈锯齿状改变，引起核解体、细胞凋亡，以及天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶升高，是肝损伤的标志[9]。多项研究表明，营养不良引起非酒精性脂肪性肝炎，肝细胞坏死，转氨酶升高，这些酶是营养不良器官功能损伤的一个潜在的标志。而营养状况改善后肝功能可以恢复正常[10-11]。

二、抗结核药物性肝损伤与营养不良

肝脏是大多数药物生物化学转化代谢的场所，药物及其代谢产物易导致肝损伤。药物肝毒性一般分为可预测性和不可预测性两类，前者主要指药物的直接毒性。大多数药物性肝损伤为不可预测性，仅有少数患者出现不良反应，无明显的药物量-效关系。其发生机制可分为过敏特异质和代谢特异质两类。代谢特异质与个体细胞色素P450(CYP450)遗传多态性密切相关，即使应用常规剂量的药物也会出现不良反应。目前认为，所谓特异质性肝损伤多因药物代谢相关的酶缺失、活性低下或个体免疫应答异常所致[12]。

药原性肝损伤的发生与肝组织内CYP450的高表达密不可分，大部分药物经CYP450代谢转化为无活性代谢产物排出体外，部分药物经CYP450代谢转化为活性代谢产物和反应性代谢产物，其中反应性代谢产物可与肝细胞内大分子结合，通过不同的机制造成肝损伤：(1)CYP450介导药物的免疫毒性；(2)CYP450介导药物的细胞毒性，某些药物在肝细胞内经CYP450代谢产生亲电子物、自由基、氧基等，与肝细胞内大分子物质共价结合，引起膜系统脂质过氧化，破坏膜完整性和膜Ca2+-ATP酶系，扰乱细胞内外Ca2+稳态，影响线粒体、内质网等重要细胞器的功能，并最终导致肝细胞损伤甚至死亡；(3)CYP450的诱导和抑制作用与药原性肝损伤的发生有关。

有研究还表明抗结核药物引起肝损伤与基因多态性有关。由于肺结核患者存在“氧化与抗氧化”失衡，表现为抗氧化酶活性降低，脂质过氧化反应终产物浓度升高，而导致肝损伤与结核病变的进展和活动。从遗传的角度来看，对N-乙酰基转移酶2(NAT2)和CYP450酶的研究显示，亚洲人种NAT2的多态性与抗结核药物导致肝损伤的易感性之间有着显著的相关性[13]。

营养不良是抗结核药物性肝损伤的主要危险因素之一，冯经华等[14]研究结果提示：合并蛋白质营养不良的肺结核患者在治疗1个月后出现药物性肝损伤的比率达到22.4%，明显高于对照组(P<0.05)；而在治疗第2个月后，营养不良患者肝损伤仍较非营养不良患者高，其归因危险度比率为34.5%。药物的肝脏清除力依赖于药物代谢的酶活力、内在清除率、肝脏血流及与血浆蛋白结合的程度几个因素。营养不良使肝功能受损，药物代谢的酶活性降低，肝脏固有清除率降低，加上肝血流灌注障碍导致肝血流量减少，使药物清除率下降。营养不良引起体内的硫醇、谷胱甘肽、氧化酶、肝超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶、谷胱甘肽转移酶降低，使肝的抗氧化作用降低，氧化应激使肝细胞更易受毒素的影响而引起肝损伤。

蛋白质营养不良导致异烟肼、利福平引起的肝功能氧化应激损伤是正常的3倍。当血浆白蛋白含量下降，使药物结合部位性质发生改变，降低了药物与血浆蛋白的结合，导致药物消除变慢，生物半衰期延长，游离药物浓度增加[15]。另一方面，由于药物与血浆蛋白结合减少，在体内分布容积增加，药物从血浆中的清除率下降，从而增加了药效和毒性。在合并营养不良的肺结核患者中，更容易出现药物性肝损伤[16]。营养不良患者抗结核药物所致肝损伤发生概率明显增高，营养不良突出表现为蛋白质和血红蛋白的减少。治疗前低蛋白血症出现药物性肝损伤是非低蛋白血症的2.3倍。长期蛋白质摄入不足的营养不良导致胸腺等免疫器官发育不良或萎缩、结构和功能受损，影响T淋巴细胞的产生和成熟，同时能间接通过B细胞活性影响T细胞的功能调节，妨碍抗体产生。导致淋巴组织及血液中的T淋巴细胞减少和功能弱化，分泌的免疫因子数量也减少。也可造成机体产生免疫球蛋白的能力下降，使体液免疫水平低下，蛋白质的缺乏损伤T淋巴细胞功能包括IL-2和IFN-γ产生减少[17]。汪学智等[18]研究表明，营养不良的患者CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、NK细胞均有不同程度下降，营养不良评分越高，下降越明显。CD4+T淋巴细胞的数量是肝损伤的独立危险因素[19]。Yimer等[20]认为CD4+T淋巴细胞的数量减少使机体免疫力下降，合并更多的机会性感染，更多地增加了药物性肝损伤的发生。有报道合并HIV感染的患者，药物性肝损伤发生的概率增加4倍；合并丙型病毒性肝炎(HCV)的患者，药物性肝损伤发生的概率增加5倍；同时合并HIV感染和HCV的患者，药物性肝损伤发生的概率增加14.4倍[21]。肝损伤的临床症状为恶心、呕吐、厌食，加剧了营养不良的程度[22]，而且由于肝损伤使蛋白质合成障碍，加剧了低蛋白血症，导致恶性循环。

由于血清白蛋白可反映人体内蛋白质的水平，可反映结核病患者在整个患病过程中营养变化及疗效。复治肺结核患者治疗前合并低蛋白血症与疗效有较大的关联性。合并低蛋白血症是导致化疗失败的原因之一。这说明了患者对药物的反应与人体内蛋白质的水平有明显的关联。摄入足够的蛋白质为治疗过程中病灶修复及对结核分枝杆菌的杀伤奠定了体质基础；而且，蛋白质增加了治疗中所起的药物载体作用，保证血中抗结核药物的有效浓度，促进痰菌阴转。营养不良患者常因出现药物不良反应，导致停药而影响疗效。

营养不良和药物性肝损伤影响抗结核治疗的疗程与效果，不规则治疗导致耐药出现，还会导致患者死亡，故应密切关注有肝损伤危险因素的患者。结核病与营养之间存在双向关系，导致营养不良的患者抗结核治疗更容易出现肝损伤，研究表明肺结核合并营养不良的患者经过有效抗结核治疗后,有将近75%的患者营养状况得到改善[13-14]，肝损伤危险性大大减少。因此，在结核病合并营养不良的患者治疗过程中，应在积极进行抗结核治疗的同时加强营养支持治疗；改善结核病患者的营养状况，是减少抗结核药物性肝损伤的发生，使抗结核治疗得以顺利进行的重要保证。

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