张俊仙 吴雪琼

直接面视下督导化疗(DOTS)是目前结核病控制的有效策略，它主要应用4个一线抗结核药物异烟肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)和吡嗪酰胺(PZA)联合治疗6个月或更长时间。然而，抗结核药物不良反应尤其是INH、RFP和PZA引发的肝损伤是化疗中最常见的，联合用药时肝毒性的发生率和严重程度明显增加，给结核病的化疗带来了难题。约1.00%～30.18%的患者因为严重的肝损伤而不得不更换药物或终止治疗，少数患者甚至发生肝衰竭[1-3]。抗结核药物引起肝损伤(antituberculosis drug induced live injury，ATDILI)的高发生率、严重程度和可能导致的医疗纠纷引起了广大防痨工作者对该问题的重视，但其发生的机制尚未完全阐明。因此，了解抗结核药物引起肝损伤的机制，建立快速检测方法，减少ATDILI的发生势在必行。ATDILI的发生率随着人群特点、用药方案、肝毒性诊断标准、监测和报告机制不同而有很大变化，笔者着重探讨患者遗传因素与ATDILI的相关性。

一、抗结核药物引起肝损伤的临床特点

结核病患者化疗后引起的肝损伤，约10.5%发生在治疗2周内，75.2%发生在2个月内，20.2%发生于2～6个月之间，只有0.4%发生在6个月后。INH、RFP和PZA的肝毒性发生率依次增高[1]，含HRZ方案的初治结核病患者肝损伤发生率(13.2%)显著高于含HR方案的患者(9.1%，P<0.05)[4]，PZA是肝损伤最危险的因素，EMB和链霉素(S)联用不增加肝损伤的发生率。在抗结核治疗同时接受肝保护剂的患者肝损伤发生率(10.0%)显著低于未接受肝保护剂的患者(13.8%，P<0.05)[4]。由此可见，若能进行肝毒性风险预测，对于肝毒性风险高的患者，仔细制定化疗方案，化疗期间尤其是2个月内定期(1～2周)复查肝功能、服用肝保护剂是非常必要的[4]。此外，高龄(>60岁)、女性、自身免疫性疾病、HIV感染、其他肝病、营养不良等也是ATBDILI的独立危险因素，应引起关注[1]。

结核病患者肝功能改变主要表现为血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBILI)和直接胆红素(DBILI)显著升高，尤其是ALT和AST升高最显著[5-6]。由于ALT位于肝细胞浆，AST位于肝细胞线粒体中，是检测肝细胞实质损伤的指标，其高低通常与病情轻重相平行。因此，抗结核药物引发的肝损伤主要是肝细胞实质性损伤，一般情况下，AST升高幅度不及ALT，但部分患者AST值高于ALT，说明肝细胞损伤、坏死的程度比较严重。TBILI和DBILI只有在肝损伤出现黄疸时才不同程度地升高。虽然谷氨酰转移酶(γ-GGT)主要来自肝脏，碱性磷酸酶(ALP)也主要来自肝脏经由胆道排出，但结核病患者无论化疗前后是否发生肝损伤均无显著变化，说明这两个指标对于监测抗结核药物引起的肝损伤意义不大。

二、抗结核药物引起肝损伤的分子机制

抗结核药物引起的肝损伤通常是由于药物进入肝脏组织后，在药物代谢酶的作用下产生代谢产物，这些代谢产物可能直接使肝细胞损伤[7]。由于不同个体的药物代谢酶活性差异很大，药物代谢酶基因的多态性影响了酶的活性，而使药物在个体中发生肝毒性也不同。因此，遗传因素是肝损伤的危险因素，通过对遗传-表型相关性研究可部分阐明抗结核药物引起肝损伤的分子机制，从而使这种剂量依赖性的肝损伤可以进行风险预测。此外，少数患者药物代谢生成的活性代谢产物成为免疫原，与内源性蛋白结合形成免疫复合物，诱导机体产生变态反应，导致肝损伤[8-9]。如喹诺酮类药物中，环丙沙星(不在肝脏代谢)、左氧氟沙星(原型从肾脏排除)、加替沙星所致肝损伤通常是超敏反应所致，出现外周血嗜酸性细胞增多和发热。这类肝损伤是非剂量依赖性的，不可预测的。其他喹诺酮类药物很少引起肝损伤，可用于ATDIDI患者的抗结核治疗，氧氟沙星用于肝病患者是安全、有效的。

(一)N-乙酰基转移酶2(N-acetyltransferase 2，NAT2)

人NAT2基因主要存在于肝脏和肠上皮细胞，在INH代谢过程中，NAT2将INH乙酰化为乙酰INH，然后水解为乙酰肼，并进一步乙酰化为无毒的二乙酰肼排出体外。但也有一小部分INH没有乙酰化，直接水解为肼，可能引起肝损伤。乙酰异烟肼在细胞色素P450 2E1(cytochrome P450 2E1，CYP2E1)的催化下也会水解为乙酰肼，再氧化形成N-羟基乙酰肼，进一步脱水产生乙酰磺胺。乙酰磺胺本身是有毒的代谢产物，并可以进一步代谢为乙酰络合阳离子、乙酰基和乙烯酮，它们与肝脏大分子结合会导致肝损伤[10-12]。

根据药代动力学INH乙酰化的速率，可将NAT2分为快乙酰化型、中乙酰化型和慢乙酰化型。人NAT2等位基因与快乙酰化和慢乙酰化有关，快乙酰化基因型使INH代谢速度快，转化为二乙酰肼，增加解毒效率，有毒代谢产物不会蓄积；而慢乙酰化基因型不仅使INH乙酰化过程减慢，使乙酰肼形成无毒二乙酰肼的过程减慢，也使INH直接水解为肼的代谢途径增加了10倍，尤其是与RFP联用时更显著，在CYP2E1催化下形成有毒的中间代谢产物增多。因此，慢乙酰化基因型比快乙酰化基因型产生肝毒性的发生率高，其风险系数(odds ratio，OR)高达4.6，血清转氨酶升高显著，而且也容易发生较严重的肝损伤[13-14]。显然，NAT2慢乙酰化基因型是ATDIDI重要的易感因素，乙酰化活性在NAT2*4>NAT2*7>NAT2*6>NAT2*5基因型是依次降低[15]。

NAT2*4是人群中最常见的等位基因型，被认定为“野生型”。在许多种族人群(如中国大陆[16]、中国台湾[17]、印度[18]、日本[14]、北非[19]等)中的研究证明NAT2基因型多态性与抗结核药物所致肝毒性高度相关，NAT2纯合子及杂合子突变型患者异烟肼乙酰化与异烟肼的比值显著低于野生型[20]，目前已阐明部分NAT2基因型与表型(乙酰化型)之间的关系，但不同基因型的肝毒性风险不尽相同，这可能是因为研究的人种、人群不同，以及例数较少所致。在抗结核治疗中，肝损伤患者一些NAT2基因型单核苷酸多态性(SNP)的发生频率明显高于无肝损伤患者，主要有下列两类：一类是SNPs变化导致氨基酸改变，常见的有590 G>A突变(rs1799930，NAT2*6)、857G>A (rs1799931)、341T>C (rs1801280)、191G>A (rs1801279)、803A>G (rs1208)等，这些基因型发生ATDILI的风险高；笔者也发现中国人群中NAT2*6A基因型发生ATDILI的频率最高，这可能是590 G→A变异使精氨酸变为谷氨酰胺，导致NAT2结构和功能改变、酶活性降低所致[16-17,19-20]。另一类是SNPs变化并不导致氨基酸改变，如常见的有282C>T(rs1041983) 和481C>T(rs1799929)，这些基因型发生ATDILI的风险也较高[17,19,21]，是否是因为碱基变化引起蛋白构象改变，导致编码蛋白功能的改变尚不十分清楚。体外试验已证实启动子区域-9796A等位基因型可减少NAT2的转录活性，因此，-9796 T→A基因型在ATDILI上也可能发挥作用[22]。笔者研究新发现启动子区域-9905 C→T (rs4646243)和-8853 G→A (rs4646246)及内含子-2098 G→A (rs1115784)与肝毒性都密切相关[23]。

有部分研究未发现NAT2乙酰化状态和ATDIDI之间存在相关性[24]。不同研究结果的差异可能是因为不同的研究设计所致，尤其是NAT2基因分型的方法、所用的抗结核药物及ATDIDI诊断标准的不同。

(二)CYP2E1

CYP2E1主要在肝脏表达，参与INH代谢，产生有毒的代谢产物。因此，CYP2E1含量或活性增高均可能增加INH所致肝损伤的风险。

RFP是药物酶诱导剂，可诱导CYP2E1的活性，促使乙酰肼代谢为肝毒性代谢产物增多。此外，RFP可激活配体转录因子的核受体超家族成员之一——异种感孕烷X受体(xeno sensing pregnane X receptor，PXR)，激活的PXR可与Ⅰ相和Ⅱ相药物代谢酶[如CYP和谷胱甘肽-S-转移酶(GST)]及转座子(参与Ⅲ相药物代谢酶)启动子上的反应因子结合，调节其转录。RFP是几个经肝细胞PXR的代谢酶路径(尤其是CYP3A4)的专门诱导剂，CYP3A4的激活可促进INH产生有毒代谢产物，从而可能导致肝损伤。RFP也诱导INH水解酶，而增加肼的产生，尤其是在慢乙酰化型者，因此，RFP与INH联合用药可增加肝毒性，使肝损伤的发生率增加。

PZA导致肝损伤的机理尚不十分清楚，可能与抑制CYP450活性、改变辅酶Ⅰ(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)有关。

目前CYP2E1基因多态性与ATDILI的相关性尚有争议，但一般认为CYP2E1野生型的肝损伤风险高，尤其是NAT2为慢乙酰化型患者的肝损伤风险显著增高；而突变型CYP2E1酶活性降低，基因表达减少，使肝损伤风险降低。如CYP2E1*5B基因型是位于5′端转录调控区的SNP位点rs2031920 1053位C/T，可通过对CYP 2El 基因转录调控，调节其酶活性及表达量。该位点含有限制性内切酶RsaI 位点，通过PCR-RFLP分析呈现3种基因型：野生型C1/C1，其肝损伤发生频率高达20.0%；突变型C1/C2和C2/C2，后者肝损伤发生频率只有9.0%[25-26]。因此， CYP2E1 C1/C1野生型患者发生肝损伤的风险可能会增高。SNP rs2070676含有限制性内切酶Taq I 位点，通过PCR-RFLP分析呈现2种基因型：CYP2E1*1A基因型为1A/1A，无核苷酸改变，肝损伤风险高，阳性预测值和阴性预测值分别为39%和84%；而CYP2E1*1B为9896位碱基C>G突变，影响CYP2E1的表达，肝损伤风险低[24]。CYP2E1 7632 T/A、1019 C/T和1259 G/C野生型患者发生ATDILI的风险高，同时CYP2E1 rs2031920、rs3813867(位于5′端非编码区1293G/C多态性，含有限制性内切酶PstI位点)和rs6413432(位于第六内含子7632T/A多态性，含有限制性内切酶DraI位点)均为野生型的患者发生ATDILI的风险高，它们起协同作用[27]。虽然笔者的研究(包括7个SNP位点rs2031920、rs3813865、rs2070673、 rs915908、rs8192775、rs7092584、rs2515641)及多个研究报道(包括SNP位点rs6413432)并未发现CYP2E1与ATDILI之间有显著的相关性[28-29]，但NAT2慢乙酰化型加CYP2E1 c1/c1基因型肝损伤风险明显高于NAT2快乙酰化基因型加c1/c2或c2/c2基因型，肝损伤风险优势比从3.94增大到7.43[19,25]。因此，CYP2E1 野生基因型可能是一个肝毒性协同危险因素。

(三)谷胱甘肽-S-转移酶(glutathione-S-transferase，GST)

GST是一种重要的Ⅱ相解毒酶，可催化外源性化学物质的中间代谢产物与还原型谷胱甘肽结合，形成易溶于水的化合物从胆汁或尿液排出体外。GSTM1和GSTT1是GST家族成员，均参与了抗结核药物的解毒过程。目前研究证明，GSTM1和GSTT1纯合子缺失基因型可导致酶活性丧失[30]，解毒能力降低，但是否与ATDILI的发生密切相关尚存在争议。部分在中国和印度人群中的研究显示，GSTM1缺失基因型发生肝损伤的风险增高(OR为2.23)，而GSTT1基因变异与肝毒性的相关性不同的研究出现不同的结果[26,29-31]。但Leiro等[32]对西班牙35例抗结核药物性肝损伤及60例无肝损伤患者的研究却显示相反的结果，GSTT1纯合子缺失基因型肝毒性风险高(OR为2.60)，而GSTM1与肝毒性无显著相关性(OR为0.73)，而且同时具有GSTM1缺失基因型及GSTT1缺失基因型的患者ATDILI的风险系数也低于单纯具有GSTT1缺失基因型者。而笔者[33]和Kim等[34]的研究却显示GSTT1和GSTM1缺失基因型与肝毒性均无显著相关性。由此可见，GST基因型分布存在种族和地域差异。

(四)锰超氧化物歧化酶 (manganese superoxide dismutase，MnSOD)

MnSOD是由细胞核编码的蛋白，位于线粒体基质，在电子传递中不断产生的超氧化物阴离子基团的解毒方面发挥了关键的作用。MnSOD会处理抗结核药物代谢过程中产生的活性氧，成为过氧化氢，再进一步由过氧化物酶或过氧化氢酶代谢成为水排出体外，从而避免活性氧累积引起的肝损伤。目前研究发现，MnSOD基因第1外显子SNP 位点rs4880 47位T>C改变，缬氨酸变为丙氨酸，其蛋白空间结构由β-折叠变为α-螺旋，使MnSOD进入肝线粒体基质增多，从而产生更多的毒性过氧化氢，在解毒过程中破坏肝细胞[35]。MnSOD 47位T/C或C/C变异基因型肝毒性风险(OR为2.47)显著高于T/T野生基因型[31]。笔者的研究也发现MnSOD 47位CC基因型的患者发生ATDILI的风险系数高达5.77[36]，但位于3′末端或内含子的其他4个SNP位点rs2842980 A>T、rs8031 T>A、rs5746136 G>A和rs5746135 G>A未发现与ATDILI有显著相关性。

(五)醌氧化还原酶[NAD(P)H：quinone oxidoreductase 1，NQO1]

NQO1是一种调节细胞内物质处于氧化还原平衡状态的黄素酶，能够减少氧自由基，保护肝细胞避免有害的氧化损伤。尽管NQO1 SNP位点rs1800566 559位(许多文献报道为cDNA中的609位)C>T改变，187位密码子有义突变使脯氨酸(pro)变成丝氨酸(ser)，NQO1酶活性丧失，可能会导致肝损伤[37]。笔者最近的研究(尚未发表)显示rs1800566 559位的TT基因型发生ATDILI的风险略高于CC基因型，但无统计学差异(P>0.05)。目前，有关的研究报道均未发现NQO1基因多态性与ATDILI有密切的相关性[31]。

(六)羧酸酯酶基因1(carboxylesterase 1，CES1)

羧酸酯酶属于α/β水解酶折叠蛋白，组成一个多基因超家族。它主要位于肝脏、其他组织及细胞质、线粒体和内质网，主要催化酯、硫酸酯和酰胺的水解，能有效催化含羧酸酯基、硫酯键和酰胺键的有机化合物的水解。在昆虫中的研究表明，羧酸酯酶参与了对气味信号分子的降解作用，在杀虫剂的解毒代谢方面起着非常重要的作用。酰胺酶在INH代谢过程中起催化作用，动物模型试验也证明酰胺酶活性水平对肝毒性有影响。因此，在肝脏中表达的可水解酰胺键的羧酸酯酶编码基因也可能与ATDILI的发生相关。笔者[5]通过较大样本量研究发现rs1968753的GG纯合突变基因型在肝损伤组和无肝损伤组之间差异有显著统计学意义，而AG基因型发生肝毒性的风险不显著；此外，还发现rs8192950的AC基因型与抗结核药物所致肝毒性之间有明显相关性，但CC基因型可能与肝毒性无相关性。rs1814268 C>T突变与肝损伤之间无显著关联。SNP rs8192950的AC基因型和rs1968753的GG基因型可能成为抗结核药物肝毒性风险预测的候选突变，但还需扩大样本量进一步的研究、验证。

(七)尿苷葡萄糖醛酸转移酶(UGT)

UGT是Ⅱ相代谢中最重要的酶，参与葡萄糖醛酸代谢，对外源性化合物具有解毒作用。目前研究发现UGT1A1*27、UGT1A1*28杂合子及UGT1A6 -19T>G、-308C>A、-541A>G与ATDILI的发生密切相关[38-39]；UGT1A7 -131 G>A和-208T>C改变会导致UGT活性降低，可能会增加肝损伤的风险[40]。

(八)α肿瘤坏死因子 (TNF-α)

TNF-α 主要由单核巨噬细胞分泌，是机体免疫中重要的细胞因子，在药物或药物代谢诱导的免疫反应中发挥重要作用。目前有研究发现，韩国人TNF-α基因-308G>A突变与ATDILI显著相关，AG或AA 变异等位基因型发生ATDILI的频率显著高于GG基因型[41]。

(九)诱导型NOS合酶(iNOS)、BACH1和MAFK

CYP2E1等药物代谢酶在肝细胞内催化抗结核药物肝毒性代谢产物产生过多的活性氧(reactive oxygen species，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)，尤其是一氧化氮合酶(NO synthase，NOS)催化产生RNS一氧化氮(NO)，可被抗氧化酶GSTs、NQO1和血红素加氧酶(heme oxygenase 1，HO1)快速清除。几个转录因子可调节抗氧化酶启动子区域的抗氧化反应因子(antioxidant-responsive element，ARE)，如NFE2L2编码的核因子红细胞2-相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)、BACH1编码的BTB和CNC同源因子1(BTB and CNC homology 1，Bach1)和小Maf为基础的亮氨酸拉链蛋白(the small Maf basic leucine zipper proteins，MafF、MafG and MafK)，Nrf2和小Maf蛋白的异二聚体与ARE结合可上调抗氧化酶的表达，而Bach1和小Maf蛋白的异二聚体下调抗氧化酶的表达。肝脏在ROS和RNS存在的情况下，由NOS2A基因编码的诱导型NOS合酶(inducible NOS，iNOS)通过核因子Kappa B表达上调，可能导致肝损伤。NOS2A rs11080344 CC基因型、BACH1 rs2070401 CC基因型、MAFK rs4720833 GA或A/A基因型发生ATDILI的风险增高，是独立的危险因素。尤其是BACH1 rs2070401 CC基因型发生ATDILI的风险很高(OR=16.200)，但灵敏度较低(16.7%)。三个基因型联合分析的灵敏度可高达88.9%，可作为肝毒性风险预测的生物标志[42]。

(十)人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)

药物-代谢物加合物在主要组织相容性复合物(MHC)分子的作用下，通过抗原递呈细胞被免疫系统识别而与免疫系统相互作用，这引起的肝损伤与药物代谢产物和蛋白结合损伤细胞功能引起的肝损伤并不同。来自印度的研究证实HLA-DQA1*0102等位基因缺失或HLA-DQB1*0201等位基因存在都是ATDILI独立的危险因素[43]。

(十一)ATDILI易感基因多态性之间的相互作用

NAT2基因多态性与GSTM1、MnSOD、NQO1基因多态性对ATDILI具有协同作用，与单纯具有NAT2慢乙酰化基因型(OR=4.74，P<0.001)、GSTM1缺失基因型(OR=1.64，P>0.05)、MnSOD 47位CC基因型(OR=5.77，P<0.05)、NQO1 609位TT基因型(OR=1.52，P>0.05)患者相比，NAT2慢乙酰化基因型同时合并有下列基因型患者发生ATDILI的风险显著增高：如合并GSTM1缺失基因型ATDILIOR值高达10.21(P<0.001)；合并MNnSOD 47位CC基因型ATDILI发生率为100%(P=0.041)；合并NQO1 609位TT基因型ATDILIOR高达6.71(P<0.01)。

三、问题和展望

ATDILI是一种严重的不良反应，对其发生机制了解不充分，阻碍了其预防和早期识别。目前遗传因素与ATDILI之间的关系已成为研究的热点，许多抗结核药物代谢酶基因多态性与ATDILI之间的关系被阐明，发现了一些有价值的ATDILI生物标志物，但目前的研究仍存在一些问题：(1)不同国家和地区、不同人种、不同人群的研究结果存在一定的差异，各种代谢酶基因多态性的分布频率及与ATDILI的关系不完全一致；(2)各研究报道采用病例-对照研究时，研究设计不同，患者纳入标准不一致，抗结核治疗方案和所用药物不一样，基因多态性分析方法不同，而难以获得统一的结论；(3)大多数研究的样本量较小；(4)ATDILI相关基因型之间的相互作用还需深入研究；(5)吡嗪酰胺引起ATDILI的分子机制尚不清楚；(6)其他环境因素如吸烟、饮酒、体质因素等的影响。因此，有必要进一步研究PZA诱导肝损伤的分子机制，深入研究药物代谢酶在ATDILI发生中的作用，在不同民族、不同区域、不同人群中采用统一ATDILI的诊断标准进行多中心、大样本量的病例-对照研究和临床验证，筛选出ATDILI的分子标志物，建立ATDILI相关基因型的快速检测方法，开发ATDILI发生的预警系统，以期在结核病患者化疗前进行ATDILI风险预测，对高风险患者肝功能密切监测，为个体化护肝预防治疗及制定化疗方案提供科学依据。也急需发现一些神奇的遗传标志物、蛋白质标志物和代谢物标志物用于检测ATDILI高易感性的患者，以便在治疗过程中早期诊断和监测ATDILI，为ATDILI早期预防、降低发生率奠定基础。

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