严 辉， 陈晖旋， 刘晋彪， 鲁 桂,1b

(1. 中山大学 a. 药学院； b. 人类病毒学研究所，广东 广州 510275)

醋酸阿比特龙(1)是由Ceotocor Ortho公司开发的口服CYP17酶不可逆抑制剂，于2011年4月28日经美国FDA 批准上市，与泼尼松联用治疗去势抵抗性前列腺癌，商品名Zytiga。与目前的常规治疗方法相比，疗效更好，副作用更低，开创了抗雄激素治疗的先河[1～5]。

目前1的合成路线主要有两条：路线一：从醋酸脱氢表雄酮出发，经三氟甲基化和Suzuki 偶联反应得到1[6～11],此路线较短，但使用价格较贵的三氟甲磺酸酐，成本较高。路线二：以去氢表雄酮(2)为起始原料，经与肼缩合、碘代、Suzuki 偶联、乙酰化反应制备1[12～13]。该路线步骤略长，但各步反应收率不低，中间体能通过重结晶纯化，但终产品须通过反相柱色谱分离纯化，难以实现规模化生产。

本文对路线二进行改进，以2为起始原料，依次经与肼缩合、碘代、Suzuki 偶联、乙酰化四步反应制得1粗品；重点探讨了1的纯化条件。结果表明，采用三氟甲磺酸为成盐试剂制得纯品1(Scheme 1)，纯度99.6%，总收率36.5%。其结构经1H NMR，13C NMR和 HR-MS确证。

该路线避免了柱色谱分离，适合工业化生产。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WRS-2A型熔点仪(温度未校正)；Bruker Avance Ⅲ 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；LCMS-IT-TOF型高分辨-液相质谱联用仪；LC-20AT型高效液相色谱仪。

Scheme1

3,4和5按文献[13]方法合成；2，孝感深远化工有限公司； 1,1,3,3-四甲基胍(99%)，百灵威化学科技有限公司；二乙基(3-吡啶基)硼烷(98%)，上海共价化学科技有限公司；水合联氨(80%)，硫酸联氨，阿拉丁试剂；其余所用试剂均为分析纯;所用溶剂使用前均采用标准方法处理。

1．2 1的合成[11，13]

在反应瓶中加入吡啶20 mL， 5 1.0 g(2.86 mmol)，搅拌使其完全溶解;加入乙酸酐2.0 mL(21 mmol)，于室温反应36 h(TLC监测)。旋蒸脱溶，加入Et2O 30 mL，用饱和NaHCO3溶液(2×30 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸脱溶得粗品1.05 g。加入混合溶剂[V(AcOEt) ∶V(MTBE)=1 ∶1]20 mL，于0 ℃加入CF3SO3H 0.42 mL，反应1 h；缓慢升至室温反应2 h(析出大量沉淀)。抽滤，滤饼用少量AcOEt洗涤，干燥后加入CH2Cl210 mL， 20%Na2CO3溶液5 mL，反应80 min。静置分层，有机相用适量饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，脱除溶剂后得白色固体1 636 mg，收率56.7%，纯度99.6%[HPLC，流动相：V(MeCN) ∶V(0.05 mol·L-1乙酸铵水溶液)=95 ∶5]， m.p.139.0 ℃～140.1 ℃(146 ℃～148 ℃[13])；1H NMRδ： 8.61(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.64(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.21(d,J=2.0 Hz, 1H), 5.98(s, 1H), 5.41(s, 1H), 4.61(d,J=2.2 Hz, 1H), 2.40～2.20(m, 3H), 2.05(t,J=12.0 Hz, 6H), 1.86(d,J=11.4 Hz, 2H), 1.79～1.41(m, 8H), 1.29～1.16(m, 1H), 1.05(dd,J=14.8, 2.0 Hz, 6H)；13C NMRδ： 170.5, 151.7, 147.9, 147.9, 140.0, 133.7, 133.0, 129.2, 123.0, 122.3, 73.9, 57.5, 50.3, 47.3, 38.1, 36.9, 36.8, 35.2, 31.8, 31.5, 30.4, 27.8, 21.4, 20.8, 19.3, 16.6； HR-ESI-MSm/z: Calcd for C26H34NO2{[M+H]+} 392.258 4, found 392.258 7。

2 结果与讨论

为了获得高纯度1，文献[13]采用硅胶柱色谱分离法纯化1粗品，该方法不适合工业化生产。本文参考文献[10，11]工艺，对1粗品的纯化工艺进行了优化，分别选择不同的成盐试剂，考查其对收率和纯度的影响，结果见表1。由表1可见，CF3SO3H和CH3SO3H均可作为成盐试剂，将1盐沉淀出来，而其余大部分杂质留在溶剂中，用碱中和即得1纯品。综合收率和纯度，CF3SO3H明显优于CH3SO3H。

文献[10，11]报道甲基叔丁基醚(MTBE)和乙酸乙酯的混合溶剂是较好的成盐溶剂。本文以CF3SO3H为成盐试剂，混合溶剂[r=V(MTBE) ∶V(AcOEt)分别为1 ∶2， 1 ∶1， 2 ∶1]为成盐溶剂，分别考察溶剂和CF3SO3H用量对成盐反应的影响，结果见表2。由表2可见，随着MTBE的用量增加， 1盐的溶解性明显增大， 1收率降低；而增加AcOEt的用量， 1收率和纯度也略有降低。因此r优选为1 ∶1。CF3SO3H用量对收率影响也较大， 1.0 eq时收率最高，产品纯度也最好。

表 1 成盐试剂对1收率及纯度的影响*Table 1 Effect of saltforming agent on the yield and purity of 1

*反应条件同1.2

表 2 溶剂和CF3SO3H用量对成盐反应的影响*Table 2 Effect of solvent and CF3SO3H amount onthe saltforming reaction

*r=V(MTBE) ∶V(AcOEt)

综上所述，本文对1的纯化工艺进行了改进。最佳纯化条件为： 以CF3SO3H为成盐试剂，混合溶剂V(MTBE) ∶V(AcOEt)=1 ∶1， CF3SO3H用量为1.0eq，收率68.7%，纯度99.6%。

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