赵克俭

（上海信谊药厂有限公司制药二厂，上海 201200）

0 引言

为了更有效地执行新版GMP规范，实时控制药品生产过程，提高产品质量，使企业管理更具竞争力，我厂对药品生产系统的设备、质量控制仪器、空气净化系统、网络系统等进行了改造与更新，在药品生产过程采用RFID（无线射频识别）技术，实时统计企业的生产经营状况，高效地将分散的信息汇总、统计、分析、制表、上报等，减少了工作量。同时，我厂还扩展该技术的应用范围，建立了药品电子监管码系统、RFID物料监控系统、设备仪器数据采集系统等，并与供应链上的其他系统集成。由于RFID技术的系统平台以新版GMP为标准，具有可移植性，适合多种药品剂型生产企业的应用。

1 系统改造项目

我厂利用RFID技术、网络技术、软件技术、数据采集技术和新版GMP管理理念相结合，改造本厂传统的药品生产和质量监控技术，实现了整个药品生产全过程的在线、实时的数字化监控，提升了药品质量，提高了生产效益和管理效益。具体改造内容如下：

（1）按照GMP规范，利用信息技术和自动化手段改造传统制药业，将RFID与信息化管理系统相结合，实现药品生产全过程实时在线的管理与监控，确保药品源头质量。对原生产线设备进行改造和更新，增加设备参数的输出功能；在物流载体上安装合适形状的RFID电子标签；配置数据采集点和设备（电脑、读卡器等）；组建车间数据网络，建立整个车间的数据在线自动采集系统。

（2）系统化控制生产过程，使其按照设定的参数和工艺进行，控制生产物流等影响药品质量的各项因素。药品的生产过程涉及的参数众多、影响因素复杂，人工收集、分析难度大，而改造后的质量监控平台，可自动化实时收集试验仪器的在线参数，按照要求自动控制参数范围，并对历史数据进行分析处理，监控生产过程中操作人员的行为。

（3）与药监部门、经销商、供应商等合作，结合除RFID技术以外的其他识别技术，探索药品整个生命周期的质量保障体系。系统真实地反映企业的生产质量数据，给药监部门提供最直接的监控药品质量的视窗，能够在控制药品源头（生产企业）质量的同时，提供流通领域的药品信息的查询、追踪、定位和快速召回。药品销售公司、医药企业、药房和终端消费者都可以通过输入药品的RFID电子标签或其他标识，查询此批号产品的所有生产信息和质检信息等。

本项目仅对生产车间的生产设备进行计算机管理系统技术改造，意在提升管理等级，提高生产效率，减少因返工而产生的原辅材料、包装材料以及劳动力的浪费，从而提高企业的生产效益。同时，满足生产过程中各项参数指标的数据采集和实时远程监控，为工艺分析提供第一手数据，从而保证生产过程的稳定性和产品质量的可靠性，保障患者的用药安全，带来较好的社会效益。

2 系统设定的工艺流程

根据本厂的实际情况，依据GMP规范和企业SOP要求，对车间、质量、仓储、销售、采购、文档、财务、人事、设备仪器等进行规范化、自动化控制与管理。利用计算机控制平台，根据产品工艺流程、质量控制点等要素设计产品的配方、质量标准、工艺流程、原始记录、生产参数等，将药品生命线中的每个质量关键点联系起来，实现数据、信息、指令的实时采集、传输和处理。此外，在企业原始数据信息的基础上，还可结合统计工具为企业决策提供辅助支持功能。

2.1 药品生产的源头控制

2.1.1 供应商准入

物料供应商或代理商必须具备相应资质，资质不符合要求的供应商将不被采用。对审核合格的供应商资质设置有效期预警，当供应商资质超过有效期时，由系统自动将此供应商设为不可用状态。

2.1.2 物料准入

通过系统控制物料准入，各相关部门必需分别依次对供应商提供的物料进行准入审核和批准。不被准入的原辅材料，在物料采购计划及物料入库时将被屏蔽，也就是说，只能采购和入库通过准入的且在合格期限内的供应商提供的物料。

2.1.3 人员准入

根据GMP相关要求，设置操作人员权限，只有具备权限的人员才能进入特定的模块对系统进行操作，例如通过RFID标签门禁系统来控制每个工段的操作人员进入授权的作业室进行操作。另外，系统还详细记录了每个操作人员在系统中的操作时间、操作内容等。

2.1.4 设备仪器准入

系统控制设备仪器的准入，只有通过检定并处于正常状态的生产设备、质检仪器、称重设备才能被使用。

2.1.5 文件准入

文件的制定、编辑、传阅、审核、培训、下发、召回、归档、作废都在系统中进行流程化管理，所有在用的文件都是经过相关部门审核通过的现行版本，操作人员都可以随时查看其有权限阅读的文件。

2.2 药品生产过程自动实时控制

药品生产过程的自动实时控制表现在：

（1）车间工序物料的交接过程的控制。

（2）生产场所清场有效期控制。

（3）自动采集设备运行的原始记录，形成记录文档，为工艺分析提供第一手数据。

（4）建立压片机称重预警系统，通过系统控制压片工序的操作。

（5）自动生成生产原始记录、物料流通数据记录、设备运转数据记录，最终生成产品生产的原始记录。

（6）工艺员、质量员直接控制各工序的生产放行。

（7）生产过程和公共环境偏差处理。

（8）成品拼箱处理和拼箱产品跟踪追溯。

（9）工序操作人员在系统中实时在线查询SOP文件和工艺规程文件。

（10）详细地保留生产过程中的痕迹记录。

（11）操作人员实时签到，系统自动统计工时。

2.3 物料流转控制

2.3.1 原辅材料入库

（1）原辅材料的入库受到供应商准入和物料准入的制约，从物料采购的源头保证了质量的可靠性。

（2）原辅材料入库后处于待检状态，自动提请质量检验。

（3）检验合格后方可投入生产放行，严格控制了投料的质量。

2.3.2 原辅材料投产

（1）系统遵循原辅材料的投料先进先出的原则。

（2）物料发放时系统可根据原料含量、水分等自动折算投料量。

（3）根据限额控制物料发放，如果没有特殊授权不可超额投料。

2.3.3 物料交接

（1）每件物料都配备唯一的“身份证”（RFID标签），读卡器读取电子标签，系统核对来料，确认物料，以杜绝混料事故的发生。

（2）系统自动采集电子秤的物料重量，不可修改。

2.3.4 物料平衡

系统对接收的物料、投入物料、产出半成品、报损报废物料等进行控制，不符合物料平衡标准的将不容许该工序物料的进一步流转。每道工序结束后，自动计算收得率。

2.3.5 物料仓库日常管理

仓库利用RFID技术进行空间定位，通过系统可以实时了解每件物料的行踪，也可以实时快速查询每批物料的入库信息、质检信息、投料情况、库存情况等。

2.3.6 特殊药品管理

设立专门的特殊药品仓库，区分特殊药品和普通药品，特殊药品实行双人双密码管理，特殊药品的入库、发放都必须经过双人确认。

2.4 基于RFID技术的药品质量追溯

设计开发药品质量查询系统，落实GMP规范，将主要信息数据等采集到查询系统，使普通消费者能够直接查询药厂第一手的药品信息，从而拉近生产企业与消费者的距离，满足药监部门异地实时监管的要求。

3 设备、仪器、设施改造

根据技术工艺的要求，对生产设备、质量控制仪器、空气净化系统、网络系统等进行改造。

3.1 设备、仪器中控制系统改造

设备、仪器中控制系统改造包括：

（1）湿法制粒机：满足了制粒工序工艺参数技术要求的数据采集与参数控制。

（2）高频封口机：满足了产品包装工序封口工艺参数技术要求的数据采集与控制。

（3）联动包装线：与压片机产能相匹配，能够满足包装工序的数据采集的要求。

（4）压片机：满足了在压片工序工艺参数技术要求的数据采集与控制。

（5）铝塑包装机：满足了在包装工序工艺参数技术要求的数据采集与控制。

（6）Garvens远程控制自动检重秤：满足了在产品包装工序工艺参数技术要求（包装数量等）的数据采集与控制。

（7）透明膜包装机：与包装机产能相匹配，能够满足包装工序的数据采集的要求。

（8）高效液相色谱仪：配合本项目中产品的色谱分析所必需的设备及数据采集与控制。

（9）气相色谱仪：配合项目开展中产品有机溶剂残留气相分析所必需的数据采集与控制。

（10）多功能片剂检查仪：满足本项目生产过程中在线实时监测及分析数据的远程输出的要求。

（11）溶出、取样、收集系统：配合本项目中产品溶出度测定所必需的设备，并且能够进行数据采集。

（12）全自动滴定仪：配合本项目中产品的分析，替代了原来陈旧的靠肉眼确认数据的分析手段所必需的设备及数据采集与控制。

3.2 设备改造

设备改造包括：

（1）高效液相色谱仪改造说明：原1100软件不能与该技术平台系统相接，且为手动进样。经多次与原制造商美国安捷伦协商，将1100软件系统升级关联，并将手动进样改为自动进样，同时增加柱温箱、清洗组件等。现已改造为在线实时检测仪器。

（2）沸腾干燥机改造说明：原沸腾干燥机无数据传输功能，经多次与原制造商协商，将该设备添加检测装置、计量仪表、PLC控制及远程数据输出等部件，满足了制粒工序工艺参数技术要求的数据采集与控制。

（3）V形混合机改造说明：原V形混合机无数据传输功能，经多次与原制造商协商，将该设备添加检测装置、计量仪表、PLC控制及远程数据输出等部件，满足了制粒工序工艺参数技术要求的数据采集与控制。

（4）高效包衣机改造说明：原高效包衣机无数据传输功能，经多次与原制造商协商，将该设备添加检测装置、计量仪表、PLC控制及远程数据输出等部件，满足了包衣工序工艺参数技术要求的数据采集与控制。

3.3 系统改造

系统改造包括：

（1）中央空调系统温湿度采集装置：配合本项目，增加了净化车间的房间温湿度远程采集、监控的基本软件和采集所需的传感器等，改造原来的空调系统。主要性能指标：按照GMP规范和产品工艺要求对生产车间洁净区进行温度、相对湿度的实时在线监测，使生产环境符合GMP规范温度18～26 ℃、相对湿度45%～65%的要求。

（2）生产设备及分析仪器PLC控制系统改造：对生产设备进行改造，增加自动采集关键设备参数并实时输送到网络服务器的功能，系统根据设备参数对设备运行状态进行实时监控。同时，存储的参数可用于药品的检查追溯。

（3）车间、仓库门禁联锁改造：利用RFID标签，对人流进行在线控制和权限管理。

（4）网络改造：为了保证技术平台的安全和数据传输速率，提出网络整改方案，重构网络拓扑结构，增设网关设备，提高系统安全性和稳定性；增加系统接入点，保证设备、仪器数据接入的需要；主干网改用光纤连接，保证数据传送的速度和稳定性；划分VLAN，以方便管理。改造后的网络结构如图1所示。

3.4 其他相关改造

其他相关改造包括：

图1 改造后的网络结构

（1）车间作业室状态牌显示屏：用液晶状态牌替换车间作业室手工书写状态牌，实时自动显示每个车间作业室状态，如正在生产（产品的批号、批量、生产日期等）、等待清场、正在清场、已清场（清场有效期）等。

（2）视频监控扩容：扩容至车间、仓库关键岗位，构建智能化保安系统。

（3）电脑服务器、读卡器、终端机等：作为操作终端、数据读取和存贮设备。

（4）不锈钢料桶更新：将RFID标签固定在不锈钢桶上面，通过专门读卡设备读取标签信息，通过系统平台，实现对车间制品的在线实时定位和控制。

4 具体应用

4.1 唯一标识的“身份卡”

利用RFID的唯一性给每件物料/中间体标示身份，以避免在产品生产量大、高频率生产时出现差错及混药。

将RFID电子射频标签应用在药品生产全过程的物料管理和人员权限控制上，在产品生产中对物料进行在线跟踪和物料交接复核，可确保物料转移和生产过程中原始记录的准确性和真实性，减少人为误差和混药事故发生的可能性。

RFID卡作为唯一标识的“身份卡”，能够准确实时跟踪和定位全厂的原辅材料、包装材料、中间体（半成品）、成品的贮存、发放、投料等过程。如果现场读取RFID卡不正确，则拒绝接收，物料/中间体便不会流入下一道工序。此外，还可将RFID卡作为任务卡，用于操作人员身份识别和权限控制，以加强对人员的行为控制。

4.2 “静态+动态”批生产记录

“静态+动态”批生产记录，可再现药品生产全过程。其中，静态生产记录：按照GMP规定的纸质批生产过程进行数据记录。动态生产记录包括：实时称量数据、生产作业室视频、工序操作人员与物料交接、生产设备的开启结束时间、运行参数等记录。

“静态+动态”生产记录将静态生产记录与动态生产记录在时间维度和空间维度上关联统一，综合成一套可再现生产全过程的电子版原始记录，并刻成光盘归档，永久保存。

“静态+动态”生产记录以批号为主线，串联起生产全过程，记录由纸质的批生产记录、电子化设备运行记录和视频记录组成，是企业在质量追溯和回顾时所查阅的记录。

其与传统记录有本质差别：

（1）记录的来源：不再是操作人员手工书写的记录，是通过系统自动获取的信息，直接来自现场的设备、仪器、电子秤、电子天平等，不存在人工修改的可能。

（2）记录样式：不再只看到纸面上静态的数据信息，还可以查阅该生产时段内作业室视频录像，再现药品生产全过程。

4.3 物料/中间体称量数据的自动采集、分析与控制

物料/中间体的称量是药品生产过程中物料管理的重点。原人工状态下，将自动打印的称量数据人工粘贴在记录上，容易出现差错。

在该系统中，所有物料/中间体的称量均通过现场电子秤/电子天平自动采集到系统数据库中，称量数据与物料的属性（品号、批号、配方投入量、工艺信息等）自动对应，具有以下优点：

（1）不需要人工操作，提高了工作效率，避免了差错；

（2）自动计算物料投料，按照工艺规程控制是否投料或放行，提高了成品率；

（3）自动计算物料平衡，分析数据并控制是否可以放行。

4.4 基于RFID的智能化仓库管理系统

4.4.1 对传统仓库进行改造，实现全自动功能

对传统仓库进行改造，实现全自动功能，降低了仓储人员的劳动强度，避免了仓储人工管理、手工操作造成的人为差错，减少了仓储管理的成本，并保证了仓库信息的准确性。

（1）利用电子射频标签（RFID）的识别唯一性，对仓库的每一储位、每一货盘进行标识，以单一包装为单位对仓库物料进行RFID标识，用于物料识别。

（2）将RFID设备、电脑集成在仓库搬运叉车上，使之成为具有阅读辨别货盘RFID、储位RFID标识信息的能力，并能与智能化仓库管理系统交互联通的智能化叉车。

（3）采用智能化仓库管理系统，具有货物出入库智能操作、实时货物信息管理等功能，货物出入库时，系统自动分配储位、指示叉车精确定位，对储位、货盘、货物自动识别、辩错，并能对货物、货盘、储位信息进行实时更新发布。

4.4.2 突破传统的仓库管理系统方式，在系统平台中对物料进行可视化管理

（1）物料状态的动态管理：不依赖仓库物理区域的划分，系统中仓库物料状态处于动态中（待检、合格、不合格、过期），系统中任何时间点、任何仓位的物料状态都处于实时监控中，只有合格的物料才能投入生产，流转至下一道工序。

（2）仓库全局可视：仓库信息实时显示查询终端能实时化、立体化、透明化显示库内货物信息，并可多条件查询。

4.5 药品电子监管系统

药品电子监管系统有以下优势：

（1）N条赋码生产线只需一套管理系统：信息共享，消除了数据孤岛现象。

（2）快速便捷的关联：一、二级码同步扫码、关联，减少了二次操作的麻烦与差错，降低了包材损耗，提高了包装准确性和效率。

（3）工人操作简便，系统管理严格：现场操作人员无需输入，只需按计划进行产品赋码，严格执行合格放行制度即可。

（4）监管码使召回制度切实得到落实：每盒产品唯一的监管码信息都记录在系统数据库中，一旦有用户投诉，单盒信息即可被追溯与处理，正逆双向查询，更简便、更快捷，防止串货。

（5）一码多用，使药监码用途最大化：能够满足国药药品电子监管和消费者药品信息查询的要求，并可防止串货。

（6）满足不同赋码方式，兼容不同的硬件设备：可以选择印刷码、现场喷码、现场贴码等不同赋码方式；一套赋码设备可以满足不同包装方式，如包装大小、数量等不同时均可使用同一套赋码设备和系统；满足不同级别的包装以及自动化程度下不同的包装线。

5 结语

RFID技术在药品生产企业全过程的质量监控系统中的应用有着显著的优势：

（1）将GMP规范、企业管理流程以及工艺规程控制要点纳入到系统的软件中，在线监控药品生产过程中的关键质量控制点，按照现行GMP质量管理要求有效规范地实时记录操作过程及数据，从而有效降低生产环节中人为因素可能导致的质量偏差和事故。

（2）对关键生产设备和计量设备（电子秤、电子天平等）进行实时数据采集，产生了客观的且不可修改的生产原始记录，保证了数据的准确性、真实性和可追溯性，有效地防止了可能的人为偏差；同时，关键数据的修改在系统中保留痕迹。批记录通过刻录光盘进行数据固化，以实现记录的长期保存，从而保证了生产数据的可追溯性。

（3）将RFID技术应用在药品生产过程中的物料管理中，利用RFID的唯一性、非接触读写、多目标识别和多种附着形式的特点，结合有线和无线网络技术，探索制剂生产中对物料的在线自动跟踪和物料交接复合，确保了物料转移和生产过程中原始记录的准确性和真实性，减少了人为失误和混药事故发生的可能性。同时，利用RFID技术实现对操作人员的身份识别和权限限制，加强了对人的行为控制。

（4）在企业生产和质量管理系统数据库的基础上，利用因特网建立了药品质量查询系统，为药监部门和消费者提供了网上药品生产过程质量监控和防伪查询服务。同时，为落实国家药监部门对特殊药品电子监管的要求，系统接入了药品电子监管码读写设备，开发了相应的接口软件，成功地实现了对第二类精神类药品的实时监控和管理。

（5）系统按照人性化的设计原则，充分考虑到普通操作人员的便捷性和可操作性的要求，采用智能化、菜单式等手段，使企业内包括一线员工在内的所有相关人员都能在同一个信息化平台上操作。