缪志伟

肺结核是常见的呼吸科疾病，其病死率在所有死因中占第9位，居传染病所致死亡的首位，药物治疗是控制结核病病情的有效方式。结核病患者一般需要长达6～8个月的药物治疗，治疗过程往往出现各种程度不一的药物相关不良反应，致使治疗过程中断、换药、停药，甚至危及到生命。这不仅影响了抗结核的治疗，而且又有产生耐药菌株的隐患［1］。结核的不良反应多发生于治疗开始后的1周至3个月内，主要由利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等药物引起［2］。胃肠道反应、肝功能损害、位听神经异常、血液系统异常、药物过敏、关节疼痛、神经异常等为常见的抗结核药物相关不良反应［3］。而肝损害为被认为是导致患者中断治疗的主要原因［4］。本研究以1 368例结核病患者为研究对象，分析了结核病药物相关不良反应发生特点及其对治疗的影响并探讨防相关治策略，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择扬中市2005至2010年门诊登记本、结核病登记本、月报表、季报表、年报表、结核病督导卡、门诊病历登记记录的确诊肺结核患者1 368例为研究对象，男1 002例，女366例;年龄14～96岁，平均年龄(57±18)岁;初治涂阳581例，初治涂阴549例;复治涂阳139例，复治涂阴54例;诊断分型，血行播散型肺结核4例，继发型肺结核1 319例，慢性纤维空洞型肺结核45例。吸烟496例，嗜酒329例，乙肝病毒阳性107例，丙肝病毒阳性5例。患者均知情同意，自愿参与本研究，同时排除合并晚期恶性疾病及精神疾病不能配合调查随访者。

1.2 治疗方案 根据患者临床分型、痰菌、以往用药情况，按《中国结核病防治规划实施工作指南》的相关规定选用的化疗方案为：2H3R3Z3E3/4H3R3、2S(E)HRZ/4HR、2H3R3Z3S3E3/6H3R3E3、2HRZES/6HRE(异烟肼，H;利福平，R;乙胺丁醇，E;链霉素，S;吡嗪酰胺，Z;)。

1.3 观察评价方法 参照我国卫生部及药品监管局出版的《药物不良反应报告和检测管理办法》［5］中的有关规定评价药物与不良反应的关联性：(1)该反应是否为已知的抗结核药物相关毒副反应;(2)该反应与服药药物的时间关系;(3)该反应可否在减量、停药后缓解、消除，再次服药是否出现同样反应;(4)可否用病情进展、联合用药或其他疾病治疗用药来解释该反应。初治患者随访6个月，复治患者随访8个月。失访病例不纳入研究。

2 结果

2.1 不良反应发生情况 1 368例患者最终纳入研究1 226例，失访142例，随访率89.6%。共有159例(12.97%)观察到药物相关不良反应发生。不良反应的发生率从高到低依次为肝功能损害、胃肠道反应、神经系统损害、过敏反应血液系统异常、骨关节损害、其他。胃肠道反应出现时间最早(5.5 d)，其次为关节损害，血液系统异常发生时间最迟(62.5 d)。见表1。

表1 不良反应发生情况分析

2.2 不良反应对治疗的影响 患者因不良反应而中断治疗18例(1.5%)，更换药物33例(2.7%)，终止治疗24例(2.0%)，更改服药方式23例(1.9%)，减少药物剂量8例(0.7%)。肝功能损害是患者中断治疗的主要原因(13/18);胃肠道反应对治疗的影响主要体现在更换治疗药物及改变服药方式，并且是患者减少药物剂量的唯一因素。骨关节损害的主要影响是更换药物，其他不良反应对治疗的影响详见表2。其中有患者因不良反应导致病程延长45例(3.7%)，病情恶化4例(0.3%)，死亡1例(0.1%)。

表2 不良反应对治疗过程的影响 例(%)

3 讨论

肺结核是常见的呼吸科疾病，其病死率较高，药物治疗是控制结核病病情的有效方式。结核病的治疗疗程一般长达6～8个月，治疗过程往往出现各种程度不一的药物相关不良反应，致使治疗过程中断、换药、停药，甚至危及到生命。夏愔愔等［6］分析国内文献，发现抗结核治疗相关的不良反应发生的总率为12.62%。本研究中不良反应的发生率为12.97%，与文献报道类似，结果较为可靠。常见的抗结核药物相关不良反应为胃肠道反应、肝功能损害、位听神经异常、血液系统异常、药物过敏、关节疼痛、神经异常等［3］，本研究同时发现肝功能损害是发生率最高的不良反应，同时也是抗结核治疗中断的最主要原因。发生肝损害的患者，病死率高达4.7%［7］。马莉娜等［8］研究发现，在所有导致不良反应的抗结核药物中，利福平排首位，随后依次是异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。端木宏谨等［9］认为发抗结核药物不良反应多于开始治疗后7～180 d内发生，7～14 d有一个高峰，60 d左右又出现一个高峰。本研究中不良反应发生中位时间最早的是胃肠道反应(5.5 d)，血液系统异常时间最迟(62.5 d)。有学者认为超过90%的肝功能损害在治疗后2个月内发生，本研究中肝损害发生的中位时间是34.5 d，与文献报道［10］一致。

国外的一项研究中发现，5.1%的患者因不良反应而改变治疗方案［11］，其中主要的不良反应为肝功能损害及变态反应。本研究发现1.5%的患者因不良反应而中断治疗，2.0%的患者终止治疗，2.7%的患者需更换药物，1.9%的患者需更改服药方式，0.7%的患者需减少药物剂量;同时肝功能损害是患者中断治疗的主要原因。3.7%的患者因不良反应导致病程延长、0.3%的患者病情恶化，1例患者死亡。Berg等［12］研究认为，不良反应的发生显著影响患者服药的依从性。因此，笔者认为防治抗结核药物相关不良反应，首先要做到治疗前对了解患者肝肾疾病史及药物过敏史，谨慎用药;其次应向患者详细讲解药物的服用方法及可能出现的不良反应，发现不适后及时向医生报告;同时，也要根据患者体质情况及耐受性个体化给药，不同病人确定不同的服药剂量及服用方式。当患者出现轻微的不良反应，如疲乏、头晕、嗜睡时，可鼓励患者继续坚持服药，保证治疗的连续性，如发生药物热可先停药然后将板式药一种一种试用，然后用利福喷汀代替利福平或者用百生肼代替异烟肼;如出现严重的不良反应应加强临床观察甚至停药，保证治疗的安全性。

1 屠德华.试论耐药结核病的发生.中华结核和呼吸杂志，2007，30：403-405.

2 冯红云，陈易新.4750例抗结核药品不良反应分析.中国药物警戒，2010，7：751-754.

3 高星，欧阳松，林鸳.453例抗结核药物引起副作用的临床分析.江西医药，45：334-335.

4 康燕婕.药物性肝损伤79例临床分析.临床误诊误治，2011，24：90-91.

5 中华人民共和国卫生部.国家食品药品监督管理局.药品不良反应报告和监测管理办法.北京：社会科学文献出版社，2004.

6 夏愔愔，詹思延.国内抗结核药不良反应发生率的综合分析.中华结核和呼吸杂志，2007，30：419-423.

7 Tost JR，Vidal R，Cayla J，et al.Severe hepatotoxicity due to antituberculosis drugs in Spain.Int Tuberc Lung Dis，2005，9：534-540.

8 马莉娜，赵婷，吕光，等.我院110例抗结核药品不良反应分析.医学信息，2011，9：5025-5026.

9 端木宏谨，陆宇.抗结核药不良反应概述.医药导报，2008，27：245-249.

10 江岚.446例肺结核患者应用抗结核药物引起肝损害的临床分析.黑龙江医学，2008，32：924-925.

11 Rmerod LP，Horsfield N.Frequency and type of reactions to antituberculosis drugs：observations in routine treatment.Tuber Lung Dis，1996，77：37-42.

12 Berg J，Blumberg EJ，Sipan CL，et al.Somatic complaints and isoniazid(INH)side effects in Latino adolcscents with latent tuberculosis culosis infection(LTBI).Patient Educ Couns，2004，52：31-39.