罗顺祥 李 伟 宋 锐

湖北省天门市第一人民医院肿瘤科，湖北天门 431700

2012年美国临床肿瘤协会的统计数据显示肺癌仍然是发病率和死亡率居于第一的恶性肿瘤，其中80%的病理类型为非小细胞肺癌（non-small-cell carcinoma，NSCLC），由于缺乏简便、有效的早期诊断方法，且早期临床症状不明显，70%的NSCLC 患者在确诊时已是恶性程度较高的Ⅲ b～Ⅳ期，单纯使用外科手术切除效果差，而基于铂类药物的基础化疗在伴有复发或转移的非小细胞肺癌的综合治疗中有着重要的意义。随着第三代化疗药物的联合使用，晚期NSCLC的治疗进展使得1年生存率已达35%以上，目前长春瑞滨（NVB）+顺铂（GP）或吉西他滨（GEM）+顺铂（NP）方案已经成为晚期非小细胞肺癌患者优先选择的治疗方案，为了比较不同治疗方案对晚期非小细胞肺癌疗效，笔者查找分析统计了2004～2011年国内外期刊上发表的、质量等级比较高、具有临床可比性的7篇文献，用系统评价的观点比较了GP 与NP 在非小细胞肺癌的治疗总有效率、一年生存率、Ⅲ度以上骨髓抑制尤其是白细胞下降发生率、血小板下降发生率方面、以及患者容易出现的Ⅲ度以上胃肠道反应发生率方面的差异。

1 资料与方法

1.1 研究对象及纳入标准

1.1.1 研究对象 所有符合纳入标准的随机对照试验（RCT）。

1.1.2 纳入标准 ①必须是临床随机对照试验；②实验组和对照组分别采用NVB+GP 和GEM+NP，所有病例都是经临床确诊的晚期非小细胞肺癌且预计生存期均在3个月以上，失访率为20%；③所有患者均至少完成2个周期的化疗；④重复发表的文献作同一项处理。

1.1.3 排除标准 ①信息少，数据不全，无法利用的文献；②实验方法描述不清、联合其他无关药物的治疗手段研究；③分类混乱不标准的文献。

1.2 检索策略

通过计算机检索PubMed、CENTRAL、EMbase、VIP、CNKI、CBM 和万方数据库。英文检索词为gemcitabine plus cisplatin；vinorelbine plus cisplatin；advanced NSCLC；curative effect；systematic review。中文检索以“长春瑞滨（NVB）+顺铂”、“吉西他滨（GEM）+顺铂（NP）”、“晚期非小细胞肺癌”、“疗效”、“系统评价”为检索词。

1.3 资料提取

由两名评价员独立筛查符合纳入标准的文献、提取定量分析所需资料并相互核对资料的准确性。首先阅读文献标题和摘要，难以判断的再通过下载并阅读全文来筛查。筛查过程中严格按照纳入标准筛选文献，两名评价员意见相佐时通过讨论或咨询专家解决。

1.4 统计学方法

采用Rev Man 5.0版软件对资料进行定量综合分析。首先通过χ2检验确定研究间是否存在异质性，无统计学意义（P＞0.05）者采用固定效应模型进行Meta分析，有统计学意义（P＜0.05）者先分析产生异质性的可能原因，尝试亚组分析，当亚组内各研究间具有同质性（P＞0.05）时，采用固定效应模型合并分析；反之采用随机效应模型合并分析并进行敏感性分析，所有分析均计算95%可信区间（CI）。

表1 纳入研究的一般情况

2 结果

2.1 文献基本资料

初检出相关的文献176篇，其中中文134篇，英文42篇，经阅读文题和摘要后剔除明显不符合纳入标准的106篇，然后查找全文阅读和质量评价后，进一步剔除重复发表、质量较差和不符合纳入标准的文献，最终纳入7篇合格文献[1-7]。这7篇文献共包括517例患者，其中行GP的患者263例，行NP的患者254例。纳入研究文献一般情况见表1。

2.2 纳入文献的质量评价

纳入的7篇文献均采用随机分配方法，但多数未具体阐述其随机分配方案。所有纳入文献盲法均选择为“未告知”，无退出及失访。所有纳入文献均进行了基线比较且大致平衡。7篇纳入文献的方法学质量均为B级。

2.3 治疗有效率比较

7项研究比较了治疗有效率（图1），各研究间同质性较好（P=0.99，I2=0），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：两组差异无统计学意义[OR=1.02，95%CI（0.71～1.46），P=0.90]，合并统计量后 GP 与 NP 在治疗有效率方面无差异。

2.4 Ⅲ、Ⅳ度血小板减少发生率的比较

7项研究比较了Ⅲ、Ⅳ度血小板减少发生率（图2），各研究间同质性较好（P=0.10，I2=44%），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：两者差异有统计学意义[OR=2.93，95%CI（1.71～5.05）， P=0.000 1]，合并统计量后 GP方案的Ⅲ、Ⅳ血小板减少发生率明显高于NP方案。

2.5 Ⅲ、Ⅳ度白细胞下降发生率的比较

7项研究比较了Ⅲ、Ⅳ度白细胞下降发生率（图3），各研究间同质性较好（P=0.22，I2=28%），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：两者差异有统计学意义[OR=0.37，95%CI（0.25～0.56）， P＜0.01]，合并统计量后 GP 方案Ⅲ、Ⅳ度白细胞下降发生率明显低于NP方案。

2.6 恶心、呕吐反应发生率的比较

5项研究比较了恶心呕吐反应发生率（图4），各研究间同质性较好（P=0.97，I2=0），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：两者差异无统计学意义 [OR=0.77，95%CI（0.49～1.21），P=0.25]，合并统计量后 GP 方案与NP方案在恶心呕吐反应发生率方面无差异。

2.7 1年生存率的比较

4项研究比较1年生存率（图5），各研究间同质性较好（P=0.92，I2=0），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：两者差异无统计学意义[OR=0.94，95%CI（0.57～1.54），P=0.81]，合并统计量后GP方案与NP方案在1年生存率方面无差异。

3 讨论

晚期非小细胞肺癌患者有39%～80%的比例在确诊时已失去手术机会，在铂类药物的基础上联合其他药物化疗是晚期非小细胞肺癌重要的治疗选择，其中吉西他滨（健择）与长春瑞滨（诺维本）分别联合顺铂治疗晚期 NSCLC成为临床上广泛使用的有效的一线治疗方案。

GEM、NVB 作为杀灭肿瘤细胞的新型抗癌药物有着不同的药理机制，吉西他滨开始应用于上世纪末，作为阿糖胞苷类似物，对肿瘤细胞的S 期进行特异性抑制，它的活性产物能够减少DNA的合成和修复所需要的脱氧核苷酸，最终使DNA 链合成终止，双链断裂而起到杀死瘤细胞的作用[8-9]。

长春瑞滨作为长春碱类衍生物，主要作用于细胞分裂期，通过阻滞微管蛋白聚合和解聚，使肿瘤细胞无法继续增殖，它主要的特点有神经毒性低，在肺组织中表达浓度高，组织吸收迅速，临床上主要根据治疗有效率评价化疗药物的治疗效果，通过比较GP组和NP组对短期临床疗效分析可见，在本 Meta分析中，GP方案与NP方案在治疗有效率方面无差异（P＞0.05）。

在本Meta分析中，笔者的研究显示两组毒副反应大部分的患者在化疗后5～7d 出现中重度的骨髓抑制，不同的是以血小板减少为主的患者，由于血小板功能正常，在恰当的对症处理后，通过予以集落刺激因子均能缓解，患者在化疗过程中一般可以耐受，其发生率表现在GP组的患者明显高于NP组（P＜0.05），白细胞减少为Ⅲ、Ⅳ度发生率在联合长春瑞滨的患者当中更容易发生，差异有统计学意义（P＜0.05）。

两种方案的胃肠道反应主要为化疗前3 d的恶心呕吐，患者出现脱发、肝肾功能损伤等其他不良耐受反应均较轻。给予治疗性止呕措施处理并加地孕酮后能适当改善患者食欲，在恶心呕吐反应发生率方面，两种治疗方案无差异（P＞0.05），考虑初次治疗发生急性呕吐的患者，可以于化疗前预防性止呕处理。在本Meta分析中两种治疗方案在1年生存率方面同样无差异（P＞0.05），国外有学者报道GEM 联合铂类治疗晚期非小细胞肺癌总死亡率明显降低，临床研究终点可以较高的提高生存率[10]。有学者认为NP方案可能治疗费用要低于GP方案，但由于该类文献数量少，所以未在此Meta分析中比较2 种治疗方案的费用。

综上所述，GP方案与NP方案均可作为一线治疗晚期非小细胞肺癌的首选方案，临床近期疗效以及疾病无进展生存确切一致，轻中度不良反应较轻均可耐受，患者依从性强，临床治疗时可根据患者的具体情况选择治疗方案，对于PS 体能评分在2分以上，患者年龄60岁以上，伴或不伴有身体其他器官基础疾病者，建议优先选择GP方案进行化疗。

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