张 倩 朱余兵

南京医科大学附属南京医院 南京市第一医院药学部，江苏南京 210006

瑞格列奈是一种新型的胰岛素促泌剂，早在1997年即被美国FDA批准用于临床，其通过抑制胰岛β细胞膜上的ATP依赖性的K+（KATP）通道，导致细胞膜去极化，促进Ca2+内流，使细胞内Ca2+浓度增加，刺激胰岛素的释放[1]。瑞格列奈的临床推荐剂量一般为0.5～4 mg，但患者之间的用药差异性很大，这除了与患者的β细胞功能以及胰岛素抵抗程度相关以外，还需考虑遗传多态性所致药效学差异。深入探讨瑞格列奈药效的可能影响因素，有助于了解格列奈类药物的作用机制，以及为临床用药方案提供依据，减少不良反应发生，从而促进临床合理用药。

1 瑞格列奈的药理学作用机制

胰岛素促泌剂是磺脲药物受体（SUR）的配体，SUR是胰岛β细胞上的的受体-效应器系统，由配体结合亚单位（SUR1）和成孔的K通道亚单位（Kir6.2）构成。Kir6.2在细胞膜形成钾离子通道，SUR1则是通道发挥功能所必需的[2]。瑞格列奈就是通过与SUR受体结合发挥作用，产生促胰岛素分泌作用。

1.1 瑞格列奈与SUR1受体相互作用

促胰岛素分泌的配体 （如磺脲类或者格列奈类药物）和SUR1蛋白发挥相互作用而导致KATP通道关闭，细胞膜去极化，细胞外钙离子通过L-型电压依赖型钙通道进入细胞内，细胞内游离Ca2+离子浓度升高，促进含胰岛素的分泌颗粒的胞吐作用。瑞格列奈在体内和体外均是通过阻断胰岛β细胞的KATP通道发挥类似磺脲类药物的活性，瑞格列奈S-异构体的羧基和氨基可与SUR1两个位点结合。研究证实，瑞格列奈对SUR1受体上的磺脲类结合位点呈竞争性结合，并且能够快速解离，呈现“快开快闭”的形式[3]。这可能是瑞格列奈等格列奈类药物与磺脲类药物药效学差异的可能原因之一。

1.2 瑞格列奈与β细胞KATP通道的相互作用

瑞格列奈等药物配体与SUR1结合后，β细胞刺激分泌偶联蛋白，并且引起KATP通道的关闭（Kir6.2通道），减少K+内流使细胞膜去极化。通过膜片钳技术测定KATP通道的活动表明：瑞格列奈关闭KATP通道的作用强度和格列美脲相似，强于其他磺脲类药物[4]。提示其促胰岛素分泌作用较磺脲类药物短，呈现“快开快闭”的特性。且瑞格列奈不会在其对β细胞K+通道的作用之外独立地刺激胰岛素的释放 （磺脲类药物具有不依赖KATP通道的促胰岛素分泌作用），也不会阻止胰岛素的生物合成。

2 瑞格列奈的药动学机制

2.1 吸收

格列奈类药物口服后均能快速吸收，0～30 min起效，达峰时间（tmax）为 0.5～1.0 h，半衰期（t1/2）为 1 h，表观分布容积（Vd）约为0.4 L/kg，平均生物利用度约为60%[5]。研究表明：餐前15 min可使瑞格列奈血药峰浓度（Cmax）下降20%，药时曲线下面积（AUC）下降12%，对瑞格列奈的吸收影响较小[6]。

2.2 分布

格列奈类药物大部分与血浆蛋白结合，蛋白结合率为97%～99%。在体循环中，瑞格列奈与血浆白蛋白广泛结合，且不依赖于血浆浓度[6]。健康志愿者口服后稳态分布容积为 31 L，药物清除率（CL）为 38 L/h[5]。

2.3 代谢

瑞格列奈代谢主要是由有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）和肝细胞微粒酶系共同完成的。OATP1B1是位于肝细胞基底膜上的转运体，负责胆汁酸、胆红素、葡萄糖醛酸等的转运，也是格列奈类药物的重要的转运蛋白[7]。因此，影响OATP1B1的活性及表达也可以影响瑞格列奈药物浓度，进而影响药物疗效。

体外研究表明，瑞格列奈主要通过细胞色素P450酶中的2C8和3A4代谢，主要以原型通过肝细胞色素P450酶系代谢[8]。在健康受试者中的临床研究数据表明，CYP2C8在瑞格列奈的代谢中起主要作用，但如果CYP2C8受到抑制，CYP3A4作用就会相对增强。因此，瑞格列奈的代谢和清除可能会由于细胞色素P450的抑制或诱导作用而发生改变。

2.4 排泄

瑞格列奈代谢产物绝大部分经过胆汁进入消化道由粪便排出，其余部分（＜8%）经由肾排泄，仅0.1%以原型排出，因此，轻度肾功能不全患者也可以使用。一般4～6 h体内药物几乎就完全清除出体外，重复给药一般不会出现蓄积作用。

3 影响瑞格列奈药效学的遗传因素

3.1 细胞色素P450酶系基因多态性对瑞格列奈的药效学影响

体外实验中CYP3A4和CYP2C8都是瑞格列奈代谢的关键酶，CYP2C8主要代谢产生M4、M0-OH，而CYP3A4主要将瑞格列奈代谢为M1[9]。利福平是CYP3A4的诱导剂，利福平可使瑞格列奈AUC下降32%，Cmax下降26%，并可使瑞格列奈的降糖效应降低[10]。其他CYP3A4诱导剂，如卡马西平、苯妥英或者贯叶连翘提取物也有可能降低瑞格列奈的降糖效应。

伊曲康唑是CYP3A4的强抑制剂。伊曲康唑（100 mg/次，每日2次，连服3 d）可以导致单剂量口服0.25 mg瑞格列奈的健康受试者AUC增加41%，Cmax增加47%[11]。CYP2C8抑制剂吉非贝齐（600 mg/次，每日2次，连服3 d）可将血浆瑞格列奈浓度在7 h时升高28.6倍，若吉非贝齐联合伊曲康唑，则瑞格列奈浓度升高将近70.4倍[12]。此三种药物显示较强相互作用，尽量避免合用。若必须合用，可选用主要通过CYP2C9代谢的那格列奈代替瑞格列奈。临床研究表明，联用吉非贝齐和伊曲康唑仅对那格列奈有轻度影响[13]。其他药物对瑞格列奈的影响[14]结果见表1。

3.2 OATP1B1的基因多态性对瑞格列奈的药效学影响

瑞格列奈的药动学存在显著个体差异，且这种差异可能对其疗效及不良反应产生影响。瑞格列奈是一种具有高亲脂性和高蛋白结合率的化合物，导致其在生理pH状态下一般是离子化的产物。且研究表明，瑞格列奈具有高蛋白结合率。这些原因都阻碍了药物通过离子扩散向细胞膜内转运，所以其在肝细胞和门脉系统内的转运影响肝内代谢结果[15]。OATP1B1（也称为 OATP-2，OATP-C 和 LSC-1）是一种由SLCO1B1基因编码的包含691个氨基酸、表达在窦状隙基底侧肝细胞膜上的摄入型转运体。OATP1B1除了介导胆汁酸、葡萄糖醛酸等内源性物质从门脉系统吸收和转运进入肝细胞作用外，还参与了外源性物质如瑞格列奈、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等药物的转运。

研究表明，OATP1B1具有基因多态性，并且和OATP1B1转运活性差异相关[16]。SLCO1B1两个常见单核苷酸多态性位点分别位于 Exon4上的c.388A＞G（p.Asn130Asp）和位于 Exon5 的 c.52lT＞C（p.Val174Ala），在亚洲人群的低频等位频率分别为63%和16%，二者主要形成四种单体：SLCO1B1*1a （c.388A/e.521T）、*1b（c.388G/c.521T）、*5（c.388A/c.521C）和 *15（c.388G/c.521c）[14-16]，其中，*1b（c.388G/c.521T）在中国人群分布频率为68.7%，是最常见的单体型，其他单体在中国人群的分布频率：*5（c.388A/c.521C）为 1.2%和 *15（c.388G/c.521c）为 8.2%，因都含有c.521T＞C（p.Val174 Ala）突变等位，是在影响转运体功能方面很重要的两个单体型[17]。在一项健康受试者的研究中，服用了0.25 mg瑞格列奈后，SLCO1B*1b*1b基因型的受试者的药物AUC是SLCO1B1*1a*1a基因型的188%，在该研究小组的随后研究中，SLCO1B*1b*1b基因型的受试者药物AUC增加了70%，而SLCO1B1*1a*1a基因型的受试者的药物AUC减少了30%[18]。

除此之外，OATP1B1也受其他底物影响，若联用OATP1B1的抑制剂，则OATP1B1的活性就有可能受到影响，进而影响药物的浓度以及药效。比如，吉非贝齐能显著增加瑞格列奈的血药浓度和降糖疗效，并且两者相互作用的程度与SLCO1B1的基因类型相关，表明吉非贝齐对瑞格列奈的代谢抑制作用不仅与对CYP2C8代谢酶抑制作用相关，还可能与对OATP1B1抑制相关[19]。这可能提示临床在治疗方案的选择上，尽量不要选用强OATP1B1抑制剂与瑞格列奈联用。

3.3 钾离子通道表达的基因多态性对瑞格列奈药效学影响

不同的组织其亚单位的组成也不同，比如SURI/Kir6.2位于β细胞，SUR2A/Kirf6.2位于心肌和骨骼肌，SUR2B/kir6.X位于血管平滑肌。SURI/Kir6.2是调节胰岛β细胞胰岛素分泌的关键部位，是有内向整流钾通道（Kir6.2）与磺脲类受体 （SUR1） 以4∶4比例组合而成的。Kir6.2为形成KATP通道中心通透孔的亚基，由KCNJ11基因编码，长度约100 kb。药物、镁-腺苷二磷酸（Mg-ADP）等配体可能首先通过作用于SUR1亚基而发挥对K+通透孔的调节作用。放射配体结合实验表明，β细胞膜上有磺脲类的高亲和力和低亲和力结合位点。从胰岛细胞瘤细胞上克隆出的高亲和力磺脲类受体证明该受体是KATP的一个完整组成部分。1995年Aguilar-Bryan等第一次克隆了β细胞的高亲和力受体SURI，后又从心肌中克隆出SUR2A，从脑平滑肌克隆出SUR2B[20]。研究表明，磺脲类可与K+通道上两个位点相互作用：Kir6.2上的低亲和力位点及SUR1上的高亲和力位点。磺脲类、格列奈类等药物均是由低亲和力位点（Kir6.2）介导的与高亲和力位点的结合SUR。

表1 与瑞格列奈代谢相关的细胞色素P450酶诱导剂与抑制剂

不同磺脲类药物对钾通道作用不同：格列本脲可与β细胞和心肌细胞的钾离子通道结合，但对β细胞钾通道不可逆，而对心肌细胞的钾离子通道是可逆的。格列齐特仅可与β细胞钾通道可逆结合。瑞格列奈在ATP敏感的钾离子通道上的作用位点尚无定论，目前仅有实验表明瑞格列奈对胰岛β细胞SUR1和心肌细胞的SUR2A均有结合作用，但均是可逆的[21]。当Kir6.2和SUR1一起表达时，瑞格列奈对KATP通道具有高亲和力，而当SUR单独表达时，瑞格列奈对其的亲和力却很低。因此，其引起低血糖反应的发生率较格列本脲低，对心肌系统影响也较小。

由于钾通道对胰岛β细胞胰岛素分泌的重要作用，因此，任何使通道应答ATP能力减弱的突变都能影响胰岛素分泌，从而降低药物的药效。Sesti等[22]发现患Kit6.2 E23K变异与磺脲类促泌剂治疗继发性失效的风险显著相关，携带K等位基因者（E23K杂合子）发生风险明显高于E23E纯合子。同时，Kir6.2和SUR1的突变均可导致胰岛β细胞KATP通道活性丧失，进而引起自发的细胞膜去极化，诱发先天性高胰岛素血症，导致药物作用的失效。

4 小结

瑞格列奈作为格列奈类胰岛素促泌剂，具有起效较快、作用持续时间短的胰岛素促泌剂，且显著降低糖化血红蛋白水平。有研究表明，瑞格列奈对新诊断2型糖尿病患者整体血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白水平都能起到良好的控制作用，可以恢复胰岛素的早时相分泌，同时在治疗后HOMA-β上升，HOMA-IR下降，提示胰腺β细胞分泌功能和周围组织胰岛素抵抗的改善，同时发生低血糖概率减低[23]。虽然单一使用瑞格列奈，低血糖等不良反应发生率较低，但是若联用多种药物，比如降脂药物、抗菌药物等，就可能导致瑞格列奈类药物不良反应的发生[24]。这可能与联用药物对瑞格列奈的药效学影响和患者对药物代谢通道的遗传多态性有关。深入探讨瑞格列奈相关的药动学、药效学差异以及与其他药物的相互作用，对明确药物作用机制，指导临床合理用药以及发现新的药物作用靶点都有一定积极意义。

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