曹学梅

(山东省滨州市中心医院药剂科，山东 滨州 251700)

类风湿关节炎(RA)是一种以关节病变为主的慢性全身性自身免疫性疾病，致残率高，严重危害人类的身体健康，其确切发病机理尚不清楚。雷公藤多苷是雷公藤中的主要有效成分之一，具有显著的抗炎、抗肿瘤及免疫抑制作用。我院近期研究了雷公藤多苷对RA患者血清细胞因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2008年6月至2011年10月门诊初治RA患者38例，作为观察组，均为无重要脏器受累的轻度RA患者，均处于疾病活动期;男 16例，女 22例;年龄 12～65岁，平均(44±17.6)岁;病程 6个月至 23年，平均(8.16±4.5)年;诊断均符合 1987年美国风湿病协会提出的RA诊断标准。另选择我院健康体检者35例作为对照组，男14例，女21例;年龄19～64岁，平均(43±16.2)岁。试验符合人体试验伦理学标准，且患者知情同意。

1.2 方法

给药方法:观察组给予雷公藤多苷片(朝阳德远药业有限公司，批号为120101，规格为10mg/片)30mg/d，分3次口服，疗程3个月。

标本收集与检测:观察组分别于接受雷公藤多苷治疗前、治疗后3个月采集晨起空腹外周静脉血3mL，分离血清，分装冻存于－20℃冰箱保存备用，避免反复冻融。对照组以同样方法采集标本，冻存备用。细胞因子白细胞介素4(IL－4)、白细胞介素6(IL－6)、白细胞介素8(IL－8)、白细胞介素10(IL－10)的测定采用放射免疫法，试剂由天津九鼎医学生物工程有限公司提供，严格按试剂盒说明书操作。同时测定患者的血沉(ESR)、C反应蛋白。

观察指标与方法:比较治疗前、治疗后3个月的临床疗效，同时观察不良反应;比较治疗前后的炎性指标血沉、C反应蛋白的变化;观察RA患者治疗前、治疗后3个月细胞因子水平的变化，并与对照组比较。

1.3 疗效评定标准

1)晨僵小于15min;2)无休息痛;3)无关节压痛;4)无关节肿胀;5)血沉(魏氏法)女性小于30mm/h，男性小于20mm/h;6)X线病变无进展。具备1)～6)连续大于1年为显效，具备1)～5)连续大于2个月为有效，不完全具备1)～5)或具备1)～5)但未连续大于2个月为无效。

1.4 统计学处理

全部资料经SPSS 13.0统计软件处理。计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用两样本均数的 t检验，治疗前后比较采用配对 t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

38例观察组患者中，显效 16例(42.11%)，有效16例(42.11%)，无效 6 例(15.79%)，总有效率为 84.21%(32/38)。观察组治疗后血沉、C反应蛋白水平较治疗前明显降低(P＜0.01)，见表1。观察组患者治疗前血清IL－6及IL－8水平明显高于对照组(P＜0.01)，IL－4及IL－10水平与对照组相似(P＞0.05);治疗3个月后，观察组患者血清IL－6及IL－8水平较治疗前明显降低(P＜0.01)，IL－4及IL－10水平较治疗前明显升高(P＜0.01)。结果见表2。观察组患者中，共有8例(21.05%)发生不良反应，主要包括食欲减退、恶心、腹胀、上腹部不适、上腹部隐痛等消化道症状3例，月经异常2例，肝功能轻度异常2例，白细胞轻度下降1例。患者的不良反应均较轻微，无一例因此而退出试验。

表1 观察组患者治疗前后C反应蛋白、血沉检测结果比较( ± s，n=38)

表1 观察组患者治疗前后C反应蛋白、血沉检测结果比较( ± s，n=38)

注:与治疗前相比，＊P ＜0.01。

时间治疗前治疗后C反应蛋白(mg/dL)24.69 ±3.19 3.26 ±1.39＊血沉(mm/h)64.77 ± 12.14 15.53 ± 6.67＊

表2 两组血清细胞因子水平比较(ng/mL，±s)

表2 两组血清细胞因子水平比较(ng/mL，±s)

注:与对照组相比，▲P ＜0.01;与观察组治疗前相比，■P ＜0.01。

组别对照组(n=35)观察组 治疗前(n=38)治疗后IL－6 7.36 ± 0.48 28.24 ±1.74▲8.48 ±0.86■IL－8 6.98 ± 0.88 77.36 ± 2.92▲18.18 ± 1.43■IL－4 2.01 ± 0.34 1.04 ± 0.30 6.38 ± 0.38■IL－10 44.97 ± 3.50 30.36 ± 2.54 78.27 ± 4.11■

3 讨论

RA是一种以关节滑膜炎为特征的慢性自身免疫性疾病，患病率居自身免疫性结缔组织病首位，我国初步调查显示该病患病率为 0.24% ～ 0.40%[1－2]。本病各年龄段均可发病，女性发病率高于男性2～3倍，且发病高峰期在40～60岁[3]。RA主要侵犯关节滑膜，同时心、肺、肾、动脉、神经及眼等脏器也可受累，主要病理变化为滑膜细胞增生、扩张、充血，血管壁肥厚，炎细胞浸润，纤维组织增生、透明、变性等[4]。研究表明，机体免疫功能异常在发病机制中具有一定作用，其中细胞因子作为免疫反应的调节因子和炎性介质参与了RA的发病。

目前公认与RA发病最密切相关的细胞因子包括:调节免疫系统的辅助T细胞2个亚群TH1和TH2细胞所分泌的细胞因子;具有促炎症作用的细胞因子，如肿瘤坏死因子－α(TNF－α)、白细胞介素1(IL－1)、IL－6和IL－8以及趋化因子;具有抗炎作用的趋化因子，包括IL－10和IL－4、转移生长因子(TGF)β等[5]。各种细胞因子间存在相互密切的关联，既有促进作用，也有抑制作用，这一复杂的网络系统一直是人们研究的热点。许多研究者认为，辅助性T细胞(Th)中Th1与Th2平衡失调是其发病的重要因素。Elewaut等[6]的研究表明，在RA关节滑膜液，单个核细胞中Th1细胞及其分泌的细胞因子占绝对优势，且Th1/Th2细胞的比值明显升高，与血沉和C反应蛋白呈正相关。促炎性Th1细胞及其分泌的TNF－α和抗炎性Th2细胞及其分泌的IL－4的失衡，在RA发病机制中起重要作用[7]。本研究发现，活动期RA患者的血清炎性相关细胞因子IL－6及IL－8的水平是明显升高的(P＜0.05)。另一方面，在细胞因子的网络中，还同时存在抗炎因子与之相抗衡。本研究表明，RA患者治疗后，血清中IL－4及IL－10水平较治疗前明显升高(P＜0.05)，进一步证实了IL－4和IL－10有助于RA病情的改善。因此，RA患者体内存在着细胞因子网络的失衡，促炎因子过多而抗炎因子相对或绝对缺乏，可能是该病发生与发展的分子生物学机制。

应用雷公藤治疗RA已有30年的历史，可以明显改善患者的关节症状，且主要作用于急性活动期，可以帮助减少或撤除糖皮质激素的使用[8];在抗炎作用方面，能拮抗和抑制炎症介质的释放以及实验性炎症、关节炎的反应程度。本研究结果显示，应用雷公藤多苷治疗后，RA患者的临床症状明显缓解，总有效率达84.21%，炎性指标血沉、C反应蛋白亦较治疗前明显下降(P＜0.05)，表明雷公藤多苷对RA治疗有效;同时，治疗后患者体内的促炎相关细胞因子IL－6及IL－8水平较治疗前明显降低(P＜0.05)，抗炎细胞因子IL－4及IL－10水平较治疗前明显提高(P＜0.05)。由此推测，雷公藤多苷可能通过影响RA患者体内的细胞因子 IL－4，IL－6，IL－8，IL－10水平而起到抗炎、抑制免疫的作用。且其不良反应较少，患者耐受性较好，值得推广。

[1]Gabriel SE.The epidemiology of rheumatoid arthritis[J].Rheum Dis Clin North Am，2001，27:269 －282.

[2]Wolfe FE，Hawley DJ.The longterm outcome of rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol，1998，25:2 108 － 2 117.

[3]Pugner KM，Scott DI，Hoimes JW，etal.The costs of rheumatoid arthritis:an intermational long term view[J].Semin Arthritis Rheum，2000，39:305－320.

[4]李瑞宗.类风湿关节炎之病理表现150例与免疫组化5例观察[J].中华骨科杂志，1989，9(1):350.

[5]Arthur kavanaugh.Combination cytokine therapy:the next generation of rheumatoid arthritis therapy[J].Arthritis Rheum，2002，47:87 － 92.

[6]ElewautD，Keyser FD，Wever ND，etal.Acomparative phenotypical analysis of rheumatoid nodules and rheumatoid synoviumwith special reference toadhesionmolecules andactivationmarkers[J].Ann Rheum Dis，1998，57(8):480－486.

[7]Paludan SR.Interleukin－4 and interferon－gamma:the quintessence of a mutual antagonistic relationship[J] .Scand J Immunol，1998，48(5):459－468.

[8]蒋 明.中华风湿病学[M].北京:华夏出版社，2004:8.