朱金红 徐红梅 李志香 冯丽华 (吉林大学第一医院妇科，吉林 长春 130021)

激素补充治疗(HRT)是以补充雌激素为主，解决与雌激素不足有关的健康问题为目的一种治疗方法。该观点由Geist和Spielman于1932年首先提出，2006年5月，中华医学会妇产科分会绝经学组结合我国医疗实际情况，对围绝经期和绝经后妇女的激素补充治疗，提出了原则性的建议:激素补充治疗是针对绝经过渡期和绝经后相关健康问题的必要医疗措施。激素补充治疗的首要适应证为绝经及相关症状(如血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩症状、神经精神症状等)，也是预防绝经后骨质疏松的有效方法，目前已广泛应用于临床〔1〕。

关于HRT对绝经女性心血管疾病的影响，却经历了从肯定到否定再到肯定的矛盾过程。HRT从20世纪60年代开始广泛应用，大量观察性研究表明，HRT具有心血管保护作用，甚至曾一度将HRT作为预防冠心病复发的药物。但在2002年美国妇女健康促进计划(Women's Health Initiative，WHI)在全美国范围内40个临床中心共招募了27 000余名年龄50～79岁的绝经妇女，对其进行HRT临床试验，结果显示HRT没有明显的心血管保护作用，并且在应用HRT 1年内能增加冠心病及卒中事件的风险。动脉粥样硬化的形成是从内膜开始，先后有多重病变合并存在，包括局部有脂质和复合糖类积聚、纤维组织增生和钙质沉着形成斑块，继发性病变有斑块出血、斑块破裂及局部血栓形成;在斑块形成之前，即在动脉粥样硬化的早期，雌激素可影响胆固醇代谢及其在动脉管壁的沉积，抑制斑块的形成;而在斑块形成之后，雌激素可升高动脉粥样斑块破裂的关键酶的表达水平，促进冠心病事件的发生。WHI试验之所以产生上述结果的原因是其所研究的妇女平均年龄为63岁，处于绝经后10年左右。而在这一年龄阶段，许多女性已经存在亚临床动脉粥样硬化。最近多个随机试验的荟萃分析也表明了在HRT开始治疗时年龄＜60岁的女性中，HRT降低了心血管事件的风险，从而证明了HRT的“时机”假说。此假说已被广大学者所接受和肯定，即在50～59岁健康绝经女性应用HRT治疗不增加心血管风险，甚至可能降低此年龄段女性心血管疾病风险〔2〕。然而目前对于HRT对绝经期女性心血管疾病的影响仍存在着许多疑问，问题的焦点主要集中在HRT的剂量及其配伍、用药途径及其长期效应和安全性。下面就HRT对绝经期女性心血管疾病的影响产生矛盾的原因及亟待解决的问题做一综述。

1 雌激素对心血管的保护作用机制

许多证据表明，雌激素对心血管的保护作用有25% ～30% 是通过改善血脂代谢实现的〔3〕，主要表现为升高高密度脂蛋白(HDL)，降低低密度脂蛋白(LDL);升高载脂蛋白A，降低载脂蛋白B。另70%～75%的作用机制与血脂水平改变无关，而是直接作用于血管内皮。人体血管有雌激素受体，雌激素有改变血管运动和张力的作用〔4〕。雌激素直接作用于血管壁，缓解内皮功能失调，增强内皮依赖性松弛因子的生成和释放或抑制缩血管物质的活性，从而改善血管内皮功能，降低冠状动脉基础压，改善血管舒缩状态，防止动脉粥样硬化的形成。另有研究发现，HRT能有效降低血液中促凝因子的含量，提高抗凝物质含量，增加一氧化氮(NO)的合成和释放，并降低血小板、单核细胞等对凝血因子的反应性，降低血小板的黏附、聚集功能，增加血流速度，降低血栓形成倾向，易于稳定动脉粥样硬化斑块，降低冠心病患者临床事件的发生率和死亡率。近年来，研究的焦点已开始从血管系统转向心肌细胞。心肌细胞亦存在雌激素受体〔5〕，雌激素可直接作用于心肌细胞，影响代谢、信号传导、收缩、心率和节律，通过多种途径防止心肌细胞的凋亡及心肌损伤。最近几年学者们认为高同型半胱氨酸(Hcy)血症是导致心血管疾病的一个独立危险因素〔6〕。HRT可通过影响Hcy代谢而对心血管系统起保护作用。国外已有较多报道，雌激素在影响Hcy代谢的过程中，还可以促进活性氧自由基的清除，降低氧化应力，提高一氧化氮的产生量及生物利用度。

2 HRT的剂量、配伍、用药途径

激素剂量的多少是HRT的核心环节，寻找适合绝经期妇女的有效剂量，使其既能达到治疗目的又能将副作用降至最低一直是研究的重要课题。目前中国市场上应用的雌激素代表药物是戊酸雌二醇和17β-雌二醇。戊酸雌二醇是从植物(黄豆及甘薯)中提取，与人体自身产生的雌激素很相似，是微粒化和酯化的雌二醇。国外研究显示戊酸雌二醇口服后迅速吸收，经消化道及肝脏代谢为17β-雌二醇，大部分戊酸雌二醇在24 h内由尿和粪便排泄，其药动力、药效及临床使用剂量等与17β-雌二醇相同。17β-雌二醇也是从植物中提取，在化学结构上比戊酸雌二醇少了一个戊酸基，其特点是不需要生物转换就能直接作用于雌激素受体，发挥雌激素作用。国内的许多观察性实验显示低剂量的雌激素对心血管有保护作用，主要从调节脂代谢、降低血液黏稠度、降低血压等几个方面阐述。荟萃实验表明这两种雌激素每天应用1～2 mg即对心血管有保护作用。临床上缺乏应用高剂量雌激素的统计数据。但最近关于小鼠的研究显示，在心脏功能完整组及心肌梗死组中，低剂量雌激素有心脏保护性，而高剂量雌激素增加心血管疾病的死亡率，使心功能恶化;同时引起严重的肾脏损坏、蛋白尿和肾小球硬化。宋惠萍等〔7〕将不同浓度的17β-雌二醇放在大鼠胚胎的心室肌细胞的培养基中发现当雌激素在生理浓度水平时，能维持细胞内主要离子浓度在正常浓度水平;当雌激素浓度过高或过低时，细胞内游离离子浓度出现异常，与对照组有显著差异;并推测激素补充治疗时雌激素用量过大或绝经后体内雌激素水平过低均可导致心肌细胞内电解质紊乱。

对有子宫的妇女采用较低剂量的雌激素补充治疗，同时加用周期性的孕激素治疗，可以预防子宫内膜癌的发生。孕激素代表药物是地屈孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸甲羟孕酮、7-甲基异炔诺酮以及新型孕激素屈螺酮。其中7-甲异炔诺酮是一种人工合成的19碳甾体化合物，在体内代谢为3种不同的产物，即3α-羟基衍生物、3β-羟基衍生物及σ4异构体，它们分别对雌激素受体、孕激素受体和雄激素受体具有不同的亲和力，从而兼有雌激素样、孕激素样和弱的雄激素样作用。HRT应用的孕激素代表药物其作用活性对比见表1〔8〕。

表1 孕激素代表药物活性对比

由表1可以看出，炔诺酮和醋酸甲羟孕酮有雄激素活性，而屈螺酮、醋酸环丙孕酮、地屈孕酮有抗雄激素作用，雄激素对血脂的影响表现为高密度脂蛋白下降，与雌激素的作用正相反〔9〕;雌激素具有降低LDC、升高HDC的作用，而具有雄激素作用的孕激素可以部分逆转这种作用，削弱雌激素对血管的保护作用。目前认为雄激素为提高骨密度不可缺少的激素〔10〕，另外雄激素对绝经女性的疲劳感及性欲改善效果显著。因此具有一定的雄激素样活性的孕激素在某种程度上也是可取的。新型孕激素屈螺酮有独特的抗盐皮质激素作用，可减轻患者水钠潴留的症状。而Mendelsohn〔11〕认为孕酮不能使内皮NO释放增加，而且，大剂量孕酮还能抑制NO释放，抵消雌激素的益处。龚健等〔12〕发现绝经后妇女长期应用戊酸雌二醇(48疗程，4年)和加用孕激素(醋酸甲羟孕酮)对预防动脉硬化和冠心病的发生效果更明显，发生上述分歧的原因可能与雌孕激素的种类、剂量有关。目前中国市场上应用的安今益(1 mg17β-雌二醇+2 mg屈螺酮)、芬吗通(1 mg/2 mg17β-雌二醇 +10 mg地屈孕酮)、克龄蒙(2 mg戊酸雌二醇+1 mg醋酸环丙孕酮)均为雌孕激素制剂，未见对心血管系统造成不良影响的报道，相反有大量关于这些药物对心血管有意义的报道。另外改变雌激素治疗的用药方式可能会减少其对全身非心血管系统的不良反应。例如雌激素治疗选用口服全身给药时则会引起血清炎性标记物C反应蛋白(CRP)表达增加，CRP是预测心血管事件标志物之一，与冠心病病变程度密切相关〔13〕，而采用皮下注射用药途径时无此现象〔14〕。所以改变雌激素治疗的给药途径可能会减少其对全身非心血管系统的不良反应。有研究表明，血管内皮细胞生长因子(VEGF)引起的血管生成效应取决于VEGF局部浓度而不是全身浓度〔15〕，为雌激素在心血管疾病应用提供了新的用药途径和思路，具有较好的临床应用前景。提高局部靶器官有效药物浓度的同时可以减少非心血管系统不良反应可能是今后治疗发展的方向。

3 HRT的长期效应和安全性

HRT在50～59岁健康绝经女性开始应用可降低心血管疾病风险。目前对HRT的持续时间尚无一致意见，也缺少观察数据。我国孙梅励等〔16〕研究了11例绝经后妇女经多种雌激素补充治疗(早期用己烯雌酚或炔雌醇等药物，后多数用戊酸雌二醇或倍美力加安宫黄体酮，并且隔日加服利维爱)的受试者，对其NO水平与对照组比较，均未见明显变化;血载脂蛋白A1(ApoA1)、脂蛋白(a)〔Lp(a)〕与未使用前有显著差异(P＜0.05)，其余各种血脂水平与对照组比较未见显著差异。部分患者服用戊酸雌二醇1～2 mg或加用安宫黄体酮2 mg服3 d停3 d，或加用醋酸环丙孕酮2 mg的周期序贯治疗，总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平随治疗周期的延长而下降显著，特别是TC水平，当治疗超过36个周期后3种方法均使其降至415 mmol/L，与治疗前比差异显著。2007年4月美国国家心肺及血液研究所的Rossouw博士发表了其课题组的最新研究结论:绝经后妇女在接受HRT治疗的10年内，其冠心病的发病风险并不与HRT相关，而是在HRT治疗超过10年后才会有上升趋势;并且脑卒中的高发病率是在绝经后HRT疗程中自始至终存在的〔17〕。

4 结论与展望

综上所述，HRT在很多方面对绝经女性是非常有意义的，效果确切，早期低剂量的HRT可降低绝经女性发生心血管疾病的风险，HRT中的孕激素可以降低雌激素引起的子宫内膜病变的发生，具有雄激素作用的孕激素对绝经女性骨密度的增加具有有益作用，新型孕激素屈螺酮对绝经女性的心血管有益，但仍非常需要一些研究来评价绝经女性(45～55岁)HRT的预防作用，并且确定其最佳剂量、给药方式以及孕酮配伍的影响。另外，HRT的剂型和剂量间的差异及绝经后妇女的心血管疾病发生率升高等其他相关因素有待进一步研究。

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7 宋惠萍，徐克前.不同浓度的17-β雌二醇对心肌细胞H9c2细胞内游离离子稳态的影响及机制研究〔D〕.长沙:中南大学，2009.

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