许小平 郑晓华 (北京崇文光明医院，北京 100061)

在2型糖尿病患者中，随着胰岛β细胞功能的进行性衰退，单纯口服降糖药(OAD)很难持续有效的降糖而达标，多数患者需要进行胰岛素治疗。然而2型糖尿病患者部分存在胰岛素抵抗，这往往又将增加胰岛素用量，从而诱发低血糖事件并导致体重增加。因此，联合应用具有改善胰岛素抵抗作用的OAD可能更加有效地控制患者血糖。格列美脲是磺脲类胰岛素促泌剂，因同时能改善胰岛素敏感性在治疗糖尿病中具有双重作用。本研究观察在接受胰岛素治疗和OAD的2型糖尿病患者中，联合格列美脲治疗后血糖水平和胰岛素剂量的变化。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2010年3月至2012年3月在我院就诊的2型糖尿病患者36例，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准，且完成了12 w的治疗。其中男16例，女20例，年龄41～75岁，平均(60±12)岁。所有病例均符合以下条件;胰岛素联合口服降糖药(二甲双胍或/和阿卡波糖)治疗2个月以上，胰岛素治疗剂量≥50 U/d，且血糖控制不达标〔糖化血红蛋白(HbA1c)＞8.0%〕，无严重心、肝、肾疾患。有以下情况之一者未纳入本研究:肝功能异常，谷丙转氨酶(ALT)为正常上限2倍以上;肾功能异常，血肌酐≥133 μmoL/L。将36例患者随机分为原治疗组(17例)和格列美脲组(19例)，原治疗组根据血糖情况继续OAD治疗，但增加胰岛素剂量至血糖达标或患者不能耐受;格列美脲组在原方案基础上加用格列美脲，根据血糖情况调整胰岛素和格列美脲的剂量至血糖达标。两组患者年龄、病程、血糖、体重指数(BMI)、HbA1c等一般情况比较无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 检测指标 在0、12 w时记录空腹血糖(FPG)，餐后2 h血糖(2 h PG)、HbA1c、胰岛素日剂量、体重、身高，随时记录低血糖及严重低血糖发生的事件。目标值设定:FPG＜7.0 mmol/L，2 h PG ＜10.0 mmol/L，HbA1c＜7.0%。

1.2.2 治疗方法 两组均在饮食控制和运动治疗的基础上配合药物治疗。原治疗组应用较多的OAD是二甲双胍和糖苷酶抑制剂。二甲双胍片每日0.75～1.5 g，拜糖平每日150～300 mg，分三次早中晚餐口服;胰岛素种类包括诺和灵R(N)每日3(4)次、诺和灵30R、优泌林70/30R每日2次餐前30 min皮下注射，根据血糖水平逐渐增加胰岛素用量，至达标或出现低血糖事件。格列美脲组在原治疗基础上加服格列美脲，早餐前口服，格列美脲的平均起始剂量2 mg/d(1～4 mg/d)，最终剂量4 mg/d(2～6 mg/d)血糖控制满意后酌情减少胰岛素剂量。

1.3 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件处理，依据变量资料是否为正态分布，采用配对t检验或配对秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后FPG、2 h PG的比较 见表1。两组治疗12 w后，FPG、2 h PG均较前明显下降，两组差异均有统计学意义(P＜0.01);但两组间降幅差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 两组治疗前后血糖比较(±s，mmol/L)

表1 两组治疗前后血糖比较(±s，mmol/L)

与0 w比较:1)P＜0.01;下表同

±3.53 10.81+ ±3.60 13.92±3.86 12 w 6.91±1.101) 8.40±2.101) 7.18±1.411) 9.78±2.911) 7.02±1.961) 8.82±1.981)格列美脲组 19 0 w 10.13±2.29 14.04±3.97 11.43±3.67 15.16±3.57 11.12+ ±3.58 13.87±4.18 12 w 6.35±0.921) 8.36±1.891) 6.59±1.221) 8.48±1.941) 6.71±1.371) 8.45±2.081)时间 早餐前 早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后原治疗组 17 0 w 10.06±2.92 13.97±3.14 11.18±3.71 14.98组别 n

2.2 两组治疗前后疗效相关因素分析 见表2。HbA1c在格列美脲组治疗12 w时，较治疗前下降了20.6%，原治疗组下降了13.2%。治疗后格列美脲组HbA1c的达标率为56.7%，原治疗组为30.1%，差异有统计学意义(P＜0.01)。

表2 两组治疗前后疗效相关因素分析(±s)

表2 两组治疗前后疗效相关因素分析(±s)

组别 n 时间 体重(kg)BMI(kg/m2)胰岛素用量(U)HbA1c(%)原治疗组 17 0 w 78.39 ±9.80 27.95±3.33 56.1±14.9 9.01±2.01 12 w 82.30 ±9.86 28.14±3.35 63.6±15.61)7.82±1.641)格列美脲组 19 0 w 77.61 ±9.78 27.77±3.32 55.6±13.4 8.85±1.72 12 w 77.35 ±9.68 27.66±3.34 39.4±12.11)7.03±1.361)

格列美脲组治疗12 w后每日胰岛素剂量下降了29.1%，差异有统计学意义(P＜0.01)，原治疗组胰岛素剂量增加了13.5%，两组差异有统计学意义(P＜0.01)。原治疗组治疗12 w后，体重平均增加3.9 kg，BMI平均增加了6.8%，格列美脲组治疗前后体重、BMI无明显变化(P＞0.05)。

2.3 两组治疗过程中低血糖事件的比较 治疗过程中，格列美脲组无严重低血糖事件发生，2例稍感心慌。原治疗组3例次有严重低血糖事件，两组比较无统计学差异(P＞0.05)。治疗期间格列美脲平均日用量4 mg，未发现任何药物相关的不良反应。

3 讨论

胰岛素分泌不足与胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的两个主要病因，随着病情发展，基础胰岛素分泌障碍、糖负荷早期胰岛素分泌不足更加严重，所以纠正胰岛素抵抗和改善β细胞衰竭是控制血糖的关键。研究证实，早期使用胰岛素治疗不仅可以改善血糖控制，而且可以保护β细胞功能〔1〕。但是，2型糖尿病患者多存在胰岛素抵抗，尤其是超重和肥胖的糖尿病患者，这使得临床工作中胰岛素剂量往往偏大，且疗效不佳，容易诱发低血糖并导致体重增加。因此，联合应用具有改善胰岛素抵抗作用的OAD能更加安全、有效的控制患者血糖。二甲双胍是经典的胰岛素增敏剂，已有研究显示，其与胰岛素联合应用可以改善2型糖尿病患者的血糖控制，并降低胰岛素剂量〔2〕。但二甲双胍改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗的作用有限，部分患者的血糖仍然达不到良好的控制。另外，二甲双胍具有较明显的消化道不良反应，且禁用于肾衰竭、慢性缺氧性疾病患者，因此，严重的不良反应限制了这些药物的临床应用。格列美脲为新型长效磺脲类口服降糖药，除具有胰岛素促泌作用外，还具有明显的胰岛素增敏双重作用，启动胰岛素治疗的同时联合应用格列美脲，可使HbA1c下降而且可使胰岛素剂量降低〔3〕。本报告也显示，格列美脲联合胰岛素治疗不仅疗效显著，而且使胰岛素相关的低血糖及体重增加等严重不良反应明显降低，从而增加了安全性和患者的耐受性。同时，二甲双胍与格列美脲联合应用可能还具有互补效应。因此，对于胰岛素治疗而血糖控制不佳的患者，联合格列美脲是一种较好的选择。

1 Alvarsson M，Sundkvist G，Lager I，el al.Effects of insulin vs glibenclamide in recently diagnosed patients with type 2 diabetes:a 4-year follow-up〔J〕.Diabetes Obes Metab，2008;10:421-9.

2 Schwartz S，Ruskin P，Fonseca V，et al.Effect troglitazone in insulin treated patients with typeⅡdiabetes mellitus.Troglitazone and Exogenous Insulin Study Group〔J〕.N Engl J Med，1998;338:861-6.

3 冯 凭.格列美脲联合胰岛素治疗2型糖尿病的多中心临床研究〔J〕.国际内分泌代谢杂志，2010;30(3):152-4.