王惠临，宁瑞玲，周韶璋，宋向群，曾爱屏，赵文华

（广西医科大学附属肿瘤医院化疗二科，南宁 530021）

肺癌作为发病率和病死率最高的恶性肿瘤［1］，大部分为非小细胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC），其中有相当部分在确诊时已失去手术机会。系统化疗可在一定程度上延长患者生存期，但易产生耐药性，限制了治疗方案的选择。因此，分子靶向治疗，尤其是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂在NSCLC治疗中得到了迅速的发展，其中厄洛替尼对EGFR突变的NSCLC患者有一线治疗的优势。有报道，约63.6%的进展期 NSCLC患者有癌胚抗原（CEA）升高［2］。本文对CEA在厄洛替尼单药治疗EGFR突变的NSCLC患者的疗效中的作用报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年2月至2011年8月在本院化疗科收治的经病理组织学或细胞学检查证实的EGFR突变的晚期NSCLC 78例，其中男52例，女26例；年龄30～75岁，中位58岁；病理类型：腺癌56例，鳞癌18例，腺鳞癌4例；TNM分期：Ⅲb期12例，Ⅳ期66例。并依CEA的检测结果将患者分为CEA阳性组和CEA阴性组。纳入标准：（1）经病理或细胞学证实的无法手术切除且未经化疗的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者；（2）不能耐受或拒绝接受化疗者；（3）全部患者KPS评分大于或等于60分，预计生存期超过3个月；（4）至少有1个可测量的病灶；（5）无心、肝、肾等严重脏器功能障碍；（6）患者自愿接受厄洛替尼治疗，并能够接受随访。

1.2 方法

1.2.1 EGFR的检测 对肿瘤组织行病理切片，用QIAGEN公司的DNeasy Blood＆Tissue Kit（商品序列号：69504）提取DNA，紫外分光光度计测定DNA纯度及浓度。采用扩增耐突变系统（ARMS.PCR）法扩增EGFR基因18、19、20及21外显子。具体操作方法参照人类EGFR基因29种突变检测试剂盒（荧光PCR法）说明书进行，由厦门艾德生物医药科技有限公司提供，反应循环参数：95℃5min；95℃25s，64℃20s，72℃20s，循环15次；93℃25s，60℃35s，72℃20s，循环31次。

1.2.2 CEA的检测 治疗前采集患者肘部静脉血3mL，3 000 r／min离心10min，取上层血清，应用放射免疫检测试剂盒（罗氏公司），放免法检测CEA蛋白（CEA＞8ng／mL为阳性）。

1.2.3 治疗与随访 厄洛替尼由罗氏公司生产，剂量每次150mg，口服，1次／天，直到肿瘤进展或因死亡而终止治疗为止，同时终止随访。

1.2.4 疗效评价 治疗前l周完成各项基线检查。近期疗效的评价按照实体瘤的疗效评价（RECIST）标准［3］，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。以CR＋PR计算有效率；以CR＋PR＋SD计算疾病控制率。

1.2.5 不良反应评价 按照美国国家癌症研究所（NCI）常见毒性分级标准（第3版）评价不良反应［4］。

1.3 统计学处理 采用SPSS13.0软件进行统计学处理，计数资料采用率表示，两样本率的比较采用χ2检验，两组患者的无进展生存时间的比较采用Log－rank检验，检验水准α＝0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 EGFR基因突变和CEA的检测情况 其中外显子18突变8例，占10.26%；外显子19突变29例，占37.18%；外显子20突变10例，占12.82%；外显子21突变31例，占39.74%。78例患者中，有48例（61.54%）患者CEA阳性，其中男33例，女15例；30例（38.46%）患者CEA阴性，其中男19例，女11例。两组患者性别构成差异无统计学意义（χ2＝0.243 7，P＝0.620 8）。

2.2 近期疗效 所有患者均可以得到评价疗效，见表1。CEA 阳性组的患者：CR 6例（12.5%），PR 35例（72.92%），SD 5例（10.41%），PD 2例（4.17%），有效率85.42%，疾病控制率95.83%；CEA阴性组的患者：CR 3例（10%），PR 16例（53.33%），SD 5 例 （16.67%），PD 6 例 （20%），有 效 率63.33%，疾病控制率80.00%。两组患者的有效率（χ2＝4.495，P＝0.033）和疾病控制率（χ2＝5.028 2，P＝0.024 8）比较差异有统计学意义。

表1 两组患者近期疗效的比较

2.3 生存分析 所有患者均可得到随访。CEA阳性组的患者：CEA阳性组有1例于第19个月死亡，1例于第13个月死亡，1例于第16个月失访；CEA阴性组有2例分别于第7、13个月死亡，1例于第9个月失访。CEA阳性组的平均无进展生存时间为（14.97±0.65）个月，中位无进展生存时间为15个月［95%CI：（12.80，17.19）］；CEA 阴性组的平均无进展生存时间则为（12.01±0.67）个月，中位无进展生存时间为12个月［95%CI：（10.61，13.39）］。两组的生存曲线比较差异有统计学意义（χ2＝9.826，P＝0.002），结合中位无进展生存时间和生存曲线（图1），在厄洛替尼单药治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者中，血清CEA呈阳性的患者的无进展生存时间比CEA阴性患者的长。

图1 两组患者无进展生存时间的比较

2.4 不良反应 78例患者中，有66例出现1～2度痤疮样皮疹，无需特殊处理便可自行消退。其他的尚有3例出现腹泻，无一例出现间质性肺炎。

3 讨 论

EGFR信号通路在NSCLC的发生和发展中起重要作用，激活后可促使肿瘤细胞增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制。大约80%的NSCLC存在EGFR的表达、过度表达和突变，因此，EGFR是治疗NSCLC的理想靶点［5］。EGFR酪氨酸激酶抑制剂是一类作用于细胞内EGFR酪氨酸激酶区的小分子药物，能抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信号转导，从而发挥抗肿瘤效应［6］。因此，EGFR突变阳性是EGFR酪氨酸激酶抑制剂一线治疗NSCLC的重要指标，其中厄洛替尼作为一线药物用于EGFR突变的NSCLC患者，其有效率和疾病控制率分别可达73.7%和89.9%［7］。

CEA在NSCLC患者中的水平显著高于肺部良性疾病者和健康者［8］，在相当部分的肺癌患者中水平升高，且与肺癌的广泛程度相关，是评估其预后的独立因素［9］。本研究结果表明，经过厄洛替尼单药治疗后，两组的有效率分别可达63.33%和85.42%，疾病控制率则为80%和95.83%，两者差异均有统计学意义，说明在EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者中，血清CEA升高的患者对厄洛替尼的治疗效果较好。而在远期疗效方面，血清CEA呈阳性的患者无进展生存时间也比CEA阴性患者的长。李醒亚等［10］也认为，吉非替尼或厄洛替尼治疗CEA水平高的患者的疗效更好。因此，如何有效地动态监测血清CEA水平来反映疗效及判断预后，将是今后研究的重点。

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