李非 梁文 杨牧

1 辽宁省食品药品监督管理局技术审评中心 （ 沈阳 110003）

2 沈阳药科大学 （ 沈阳 110016）

天然胶乳橡胶避孕套(俗称安全套，以下简称避孕套)是目前世界上应用最广泛的避孕器具之一。由于避孕套不仅具有避孕作用，同时可以有效预防性病、艾滋病的传播，因此，作为与人民群众的身体健康密切相关的产品，避孕套产品的质量状况受到越来越多的重视。

目前我国避孕套生产、销售居全球第一，国内具有裸套生产能力的企业已有40余家，生产线100余条，设计年生产能力约100亿只，2010年实际生产60多亿只。与此同时存在着避孕套产品质量较低、市场秩序混乱、假冒产品不断侵蚀市场等问题，因此，如何进行有效监管，已成为一个摆在监管部门面前的课题。

本文是在国家局组织召开橡胶避孕套质量监管座谈会的背景下，通过比较研究我国与世界卫生组织、FDA对避孕套产品技术要求、以及文献研究我国避孕套产品监督抽验中发现的主要问题，针对避孕套产品主要风险提出了初步的风险管理建议。

1.产品概述

天然胶乳橡胶避孕套（以下简称避孕套）是以非药物形式阻止受孕，同时也具有防止淋病、艾滋病 (HIV) 等性病传播的作用，被世界卫生组织推荐用于预防性传播疾病。

按照FDA的定义，避孕套是由天然胶乳橡胶制成的套，用紧贴体表的胶膜完全覆盖男性生殖器，用于避孕、降低性疾病传播的风险。

2.国内外避孕套产品的技术要求比较研究

2.1 我国避孕套产品技术要求

我国对避孕套产品的监管主要执行标准GB7544-2009《天然胶乳橡胶避孕套 技术要求和试验方法》[1]。该标准等同转化ISO 4074:2002_Cor2_2008 Natural latex rubber condoms–Requirements and test methods[2]，主要技术要求如表1。

表1. GB7544-2009对避孕套产品的技术要求

表 2. WHO对避孕套产品的技术要求

表 3. 美国对避孕套产品的要求

2.2 WHO避孕套产品技术要求

国际上通用的指导性文件是WHO发布的《Male Latex Condom》[3]。其中对避孕套产品的技术要求条款可以归纳如下表。

通用要求一般用于考核企业的生产、工艺等产品质量的关键影响因素是否能够保证避孕套产品安全有效；性能要求采纳ISO 4074标准，是强制性要求；设计要求是企业可自行采用的，设计用于特殊人群或特殊用途的产品；标志包装是对产品包装形式和提供消费者信息的要求。

其中材料配方、水解蛋白含量、亚硝胺含量等项目是GB 7544-2009标准中没有的。材料配方，特别是润滑剂的配方，还有含有药物成分时的药物配方，对避孕套的物理、化学和生物性能是有影响的，配方不良的润滑剂和药物会对人体产生一定的伤害。例如：现行市场上有以杀精剂作润滑液的避孕套；也有含磺胺嘧啶银或碘剂，以及含其他抗生素的避孕套，用来抑制艾滋病毒、梅毒螺旋体、淋球菌和疱疹病毒；还有的是含有局部麻醉剂的避孕套用来帮助男性治疗早泄。而使用表面涂有添加剂的避孕套时，部分添加剂如滑石粉，可能在性交中通过女性阴道进入其腹腔，并可能造成慢性损害。而在有些避孕套上使用的杀精剂Nonoxynol-9可能使避孕套的预防性病功能受到影响，以及有些药物浓度过大会导致天然胶乳橡胶避孕套具有重度细胞毒性等。因此材料配方是考核产品安全有效的重要依据。

2.3 FDA避孕套产品技术要求

美国避孕套产品技术性能执行ASTM D3492 Specif i cation for Rubber Contraceptives (Male Condoms)，生物安全性能执行 ISO 10993 Biological Evaluation of Medical Devices。具体体现在其注册审查指导原则《Latex Condoms for Men》[4]中对避孕套产品申报510(k)做出的要求，如表3。

申报材料必须证明产品符合上述要求，若存在差异则需说明理由。从中可见，FDA对避孕套产品的要求也基本与ISO 4074一致，但增加了对原材料的要求（符合ASTM D 1076的天然胶乳橡胶），生物安全性要求。

另外，FDA在避孕套产品的上市审查中也重点审查其材料配方，从合成橡胶配方表、添加物配方表、颜色配方表三个方面要求企业提交资料，以下给出了相应的例表。

2.4 其他相关标准技术要求

GB 15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》中规定了避孕套产品的微生物指标；GB/T16886.1-2001《医疗器械生物学评价 第1部分：评价与试验》中规定了与人体粘膜短期接触需要进行的生物安全性试验；BS ISO 16038-2005《橡胶避孕套 关于天然橡胶胶乳避孕套质量管理的ISO 4047的使用指南》规定了企业如何开展质量管理以符合ISO 4047标准要求；上述标准在国内现行避孕套监管中未得到充分重视。

表4. 合成橡胶配方例表

表 5. 添加物配方例表

表6. 颜色配方例表

3.产品主要风险分析

产品风险主要体现在技术要求不完善、监督抽验质量不合格、原材料和工艺自身风险以及市场流通风险四个方面。

3.1 技术要求不完善的风险

（1）未执行国家标准GB15979

GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》中4.3规定避孕套产品须符合表1种微生物指标，表1是这样规定的：避孕套：细菌菌落总数≤20cfu/g或cfu/ml，大肠菌群不得检出，致病性化脓菌不得检出，真菌菌落总数不得检出。GB15979-2002是强制性标准，可是一般情况下，产品注册、进口注册以及 3C 认证检验并未对以上性能进行检验和考核。

另外GB7544标准的引言部分是这样规定的：避孕套是非无菌医疗器械，制造商宜采取相应的措施使生产和包装过程中产品的微生物污染至最小。此标准虽然未对避孕套微生物指标提出具体要求，但是此要求涵盖在标准的表述中，企业有责任也应做到微生物指标的确认和验证。

（2）未执行国家标准GBT16886.1

GBT16886.1《医疗器械生物学评价 第1部分：评价与试验》中规定与人体接触的医疗器械产品应选择相应试验进行生物安全性评价。避孕套产品与人体自然腔道（粘膜）短期接触，按照标准应评价细胞毒性、刺激和致敏性。

虽然天然胶乳橡胶避孕套已经广泛应用，这方面也较少不良事件报告，但是企业在更改工艺和配方时，或者增加隔离剂、润滑剂甚至药物时，对生物安全性还是存在影响的。文献报道，避孕套产品的生物安全性已经引起关注和研究。如付海洋、奚廷斐[5]开展的避孕套体外细胞毒性检测实验；范能全[6]开展的天然胶乳橡胶避孕套的生物安全性评价等。

天然乳胶避孕套中含有过量的强致癌物质-亚硝胺。这是由于为使避孕套更有弹性，在生产避孕套时要经过硫化过程，亚硝胺是在这个过程中产生的。动物实验显示，在皮肤和黏膜局部应用亚硝胺总量约1g时，会诱导局部或全身性肿瘤，尤其足肝脏肿瘤。从避孕套释放的亚硝胺虽然远没达到这个剂量，但如果使用次数频繁，仍有诱导肿瘤的潜在风险[7]。

3.2 质量不合格的风险

监督抽验的检验的项目为尺寸、老化前爆破体积和爆破压力、老化后爆破体积和爆破压力、针孔、可见缺陷、包装完整性、包装与标志等 7指标。就不合格项目来说，主要集中在老化前爆破体积和爆破压力、针孔和包装标志[8]。

（1）老化前爆破体积和爆破压力质量问题

爆破体积和爆破压力是避孕套的重要性能，它是考核生产工艺、产品配方和生产环境的重要指标，其质量高低直接影响到广大消费者的安全使用。从检测数据可以看出，爆破体积与爆破压力有一定的关系，爆破体积达不到规定体积的避孕套，其爆破压力也是偏低的。造成其不合格的主要原因有多种：

①与企业的硫化工艺有关

硫化工艺是避孕套生产过程中的关键，分为预硫化和后硫化。预硫化是对胶乳的硫化，是将稀释好的原料中加入硫磺以及各种添加剂,然后升温至50-60℃，不断搅拌，一般不小于4h。后硫化是产品脱模后的最终干燥工艺，在硫化机中进行，根据硫化的温度，浓度确定硫化的时间。一般情况下，硫化时间越长，硫化温度相对较低，产品质量相对稳定。有个别的企业不是因为技术水平的问题，而是为了追求市场效益，加大产量，缩短硫化周期，提高硫化温度，导致硫化不完全，即“欠硫”，就会导致避孕套老化前强度不够，爆破体积普遍偏低，爆破压力偏小。

②与避孕套的材料配方有关

避孕套的材料配方对避孕套质量具有重要的根本性影响 , 有稳定剂、配合剂、防粘剂、隔离剂等。配方中各添加成分的比例，胶乳中的总固体含量都对避孕套的质量和硫化过程影响很大。配方不合理将导致爆破体积和爆破压力达不到标准要求。

③与避孕套的原材料和生产过程的洁净度控制有关

如果作为避孕套原材料的天然胶乳含有杂质，或是在加工过程中混入杂质，则杂质与胶乳之间会产生应力，使部分避孕套的爆破体积和爆破压力达不到标准要求。

（2）针孔质量问题的风险分析

针孔是考查产品是否渗漏的重要指标，是保证避孕套安全可靠使用的重要性能。针孔试验可分为漏水试验和电检试验。总的来说，其不合格数量要小于爆破体积和爆破压力，却是非常重要的性能，所以在GB7544-2009中对其定义了很高的合格质量水平（AQL0.25）。其不合格原因也有以下几种：

①在生产工艺中，浸胶是避孕套针孔控制的关键步骤，生产企业分三次浸胶，胶乳的浓度略有升高，浸渍的高度第一次为 210mm±5mm，二、三次浸胶比第一次短 5mm左右，浸胶中如果没有保持胶料流动、胶面清洁，气泡、杂质、油污没有随时刮除，则容易造成针孔等缺陷，从而直接导致避孕套重要性能的不合格。

②包装过程中的刮裂，激光喷码中的穿透等生产中每个步骤的漏洞都会导致避孕套针孔的不合格。

（3）包装标志质量问题的风险分析

避孕套的包装标志是很重要的，因为消费者能否正确选择和使用产品就取决于产品包装上的描述。但是，在避孕套监督抽验中，包装标志的不合格比例却最高。产生不合格的主要原因是企业对标准条款理解不到位，也有企业对标准所有的信息量掌握不全，产生描述不到位或是没有相关信息的情况。

3.3 原材料的风险

避孕套的材料配方对避孕套质量具有重要的根本性影响, 如稳定剂、配合剂、防粘剂、隔离剂等。配方中各添加成分的比例，胶乳中的总固体含量都对避孕套的质量和硫化过程影响很大。配方不合理将导致爆破体积和爆破压力达不到标准要求。另外，如果作为避孕套原材料的天然胶乳含有杂质，避孕套的爆破体积和爆破压力达不到标准要求。

FDA明确要求生产商提供天然胶乳橡胶配方、颜色配方及添加剂配方，提供了例表，对其进行了严格的控制。同时，WHO规定中材料配方、水解蛋白含量、亚硝胺含量、隔离剂限量项目是GB 7544-2009标准中没有的。材料配方，特别是润滑剂的配方，还有含有药物成分时的药物配方，对避孕套的物理、化学和生物性能是有影响的，配方不良的润滑剂和药物会对人体产生一定的伤害。例如：现行市场上有以杀精剂作润滑液的避孕套；也有含磺胺嘧啶银或碘剂，以及含其他抗生素的避孕套，用来抑制艾滋病毒、梅毒螺旋体、淋球菌和疱疹病毒；还有的是含有局部麻醉剂的避孕套用来帮助男性治疗早泄。而使用表面涂有添加剂的避孕套时，部分添加剂如滑石粉，可能在性交中通过女性阴道进入其腹腔，并可能造成慢性损害。而在有些避孕套上使用的杀精剂Nonoxynol-9可能使避孕套的预防性病功能受到影响，以及有些药物浓度过大会导致天然胶乳橡胶避孕套具有重度细胞毒性等。因此材料配方是考核产品安全有效的重要依据。

3.4 市场流通风险

市场风险只要是避孕套产品流通中存在的共性问题及由此带来的质量风险。目前主要有贴牌生产、“废套”控制、进口管理不严、其他行业经营缺少监管等方面的问题[9]。

4.风险管理建议

避孕套产品的生命周期主要有研发、生产、检测、临床、注册、上市后监管六个环节，建议从这些环节切入，严格各个环节的要求，从而降低产品风险，规范市场秩序。

4.1 规范注册审查，严格产品准入要求

避孕套是由省级食品药品监督管理部门进行产品注册审批，由于各地存在对法规文件理解差异，审批掌握的要求不尽相同，有些省市一个规格型号发一个注册证号，有些省市一个注册证上有多个商品名、规格型号。特别是对含有润滑剂，以及其它声称有辅助作用添加剂的避孕套，目前各省审批要求不统一，给产品质量和使用者带来隐患。所以，国家应对此开展必要的研究和检查，制定统一要求。

（1）避孕套产品提出生物安全性评价的要求，按照GB/T16886.1标准。

（2）对生产环境及产品的微生物指标提出要求，按照GB15979标准。

（3）制定或修订《橡胶避孕套注册技术审查指导原则》，既规范注册审查，也指导了产业从研发环节提高产品质量。

（4）参照WHO和FDA对避孕套产品的有关要求，提高注册审查质量，尤其是应审查其材料配方，严格控制特殊润滑剂和其他添加剂的使用，严把产品准入。

（5）对使用特殊添加剂、润滑剂的产品，以及用于特殊人群特殊用途的产品，如物理延时等，通过临床试验科学评价其安全性和有效性。

（6）将产品标签和包装纳入注册审查的范围。

4.2 建立市场监督体系，加大产品抽验力度

产品的上市后监管是降低产品质量风险的重要手段，应与上市前审批并重。监督抽验是上市后监管的有效措施，所以，国家应加强避孕套产品的市场监督。

（1）建立完善的市场监督体系。由国家市场监督部门牵头，组织和规划对产品的质量监控，形成长效机制。结合专项检查和常态管理，一是组织专家对国内生产企业进行专项检查，掌握第一手资料和质量现状，二是督促各地监管部门定期分析避孕套监管情况，将常态管理情况上报国家局。

（2）加大产品抽验力度。严格按标准对企业出厂产品进行连续抽样和检验。有计划地开展避孕套产品质量抽验工作，对检验不合格产品通过媒体公布并进行质量跟踪。对生产不合格产品企业，通报指导当地监管部门加强日常监督检查。

（3）在监督抽验中增加WHO建议的技术要求。避孕套是以天然胶乳为原材料，其中含有一定量的可溶性蛋白质或致敏性蛋白质。经过相关的临床依据，部分人群是对蛋白原过敏的，故对水解蛋白含量控制和检验是很有必要的。

避孕套在经过硫化过程中，会产生一种强致癌物质——亚硝胺。虽然从避孕套中释放的亚硝胺远没有达到这个剂量，但如果使用次数频繁，仍有诱导致癌的潜在风险。故对避孕套中亚硝胺含量的检测也是有必要进行的。

（4）加强对产品包装和标志的检查。对医疗器械产品，40%的不良事件是由产品错误使用造成的。描述不准确的说明书也会影响避孕套的正确使用，甚至不能达到避孕、预防性病和艾滋病等疾病的传播。

（5）组织开展已上市产品的再评价。以监督抽验、专项检查以及企业提供上市后信息作为输入，组织专家对市场上产品进行再评价。对于评价结论为风险大于受益的产品，取消其准入资格。

（6）注重提高公众沟通意识，树立监管为民的形象。避孕套产品是覆盖面最广的医疗器械产品，以此为契机，将市场监督取得的成果和进展，合理宣传，公示相关数据信息，提高公众主动参与的意识和行为，使为民的监市场监督形成社会效益。

（7）采用避孕套经营许可证制度，促进市场秩序规范[10]。通过制定符合避孕套市场管理要求的制度和许可条件，使大多数避孕套经营企业获得许町证，严格管理并提高经营企业产品质量意识．最大程度满足消费者对产品质量的要求。将避孕套经营企业细分，对大批量经营的企业实行监管，能够追踪溯源。

（8）加强部门协调。设立联席会议制度，使各个管理避孕套产品的部门，如药监局和计生委及时沟通信息，研究解决共性问题。

4.3 提高企业生产管理，减低产品质量风险

目前严格控制避孕套生产是保证产品质量的重要环节，制定确实可行生产许可要求，才能确保生产质量，规范委托生产。《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械生产监督管理办法》等对生产企业应具备的条件提出了原则性要求，但是，针对避孕套类产品，缺少相应具体的实施细则以规范产品生产的准入条件。

（1）建议参考无菌和植入医疗器械生产质量规范实施细则，规范避孕套产品的生产准入检查。

（2）重点检查控制出厂检验环节。自检人员能力素质不够，检验方法和设备存在不足，甚至对出厂检验制度和规范的执行程度，都对目前市场产品质量有十分重要的影响。

（3）增强避孕套废次品管理。从源头控制废次品混入市场既是生产企业义不容辞的责任，也是监管部门应承担的职责。要定期对不合格品销毁情况进行检查。

（4）增加产品唯一性代码，提高产品的可追溯性。唯一性代码有助于查找生产工艺问题，提高产品质量，也可以减少不合格品流入市场。

（5）对达不到规定的企业，应采取措施，从而促进企业全面自我提升。对于委托生产企业，也要明确生产条件和检验能力，并严格按条件进行审查。坚决杜绝不具备生产条件的经营企业及“皮包”公司用品牌加工避孕套的行为，规范市场秩序。

[1] 国家食品药品监督管理局．GB7544-2009天然胶乳橡胶避孕套 技术要求和试验方法[S]．中国标准出版社，2010．

[2] ISO．ISO 4074:2002_Cor2_2008 Natural latex rubber condoms–Requirements and test methods [S]．INTERNATIONAL ORGANIZATION FOR STANDARDIZATION,2008．

[3] WHO. Male Latex Condom ：Specif i cation, Prequalif i cation and Guidelines for Procurement[EB/OL].[2010].http://www.who.int/reproductive-health．

[4] FDA．Latex Condoms for Men Information for 510(k) Premarket Notifications: Use of Consensus Standards for Abbreviated Submissions[EB/OL].[1998-06-23].http：//www.fda.gov.

[5] 付海洋，奚廷斐．避孕套的体外细胞毒性检测实验[J]．中国计划生育学杂志，2008，16(3)：408．

[6] 范能全，王刚林．天然胶乳橡胶避孕套的安全性评价[J]．中国药师，2010,13(1)：24．

[7] 陈国军，杨全力．避孕套材料的研究进展[J]．中国计划生育学杂志，2009，17(3)：190-191．

[8] 范雅文，黄鸿新. 天然胶乳橡胶避孕套质量检验和标准分析[J]. 中国医疗器械信息，2010,16（3）：51-59

[9] 郭准. 关于加强避孕套有效监管问题的思考 [J]. 中国医疗器械信息，2010,16（4）：56-59.

[10] 王翀. 我国避孕套市场存在的问题与思考[J]．中国当代医药，2009，16(17)：139-140．