文/陈道隆 高妍

随着技术革命浪潮的不断涌起，世界医药产业的格局正悄然发生变化，我国的医药产业也进入了转型升级的关键时期。要在新的全球市场版图中确立地位，仅靠中国制造已然不够，发展中国创造才是王道。

长期实践证明，新药研发是一个“高投入、高风险、高产出”的漫长过程。再加上药物基础研究薄弱、审批过程复杂，造成我国长期处于“重仿制药轻创新药”的状态。

如何改变现有创新药物开发模式，缩短研发周期？如何使创新药物研发更有针对性、效率更高？如何充分利用国际生命科学的最新进展，特别是功能基因组研究的最新成果，开展创新药物的基础和应用基础研究，建立高水平的创新药物研究体系？这些已经成为亟待我国医药产业研究专家解决的热点问题。

我国药代动力学开拓者和学科带头人之一、中国工程院院士刘昌孝在接受本刊专访时指出，“转换医学研究能够打破基础医学与药物研发、临床医学之间的固有屏障，缩短新药从实验室到临床的过程，最终使患者更快地受益于生命科学的研究成果。”而在这个全新的研发模式里，药代动力学对于新药研发的“药物发现—开发研究—产业化”各个阶段的推进，都起着至关重要的作用。“作为药物的公共学科，药代动力学与药物创新的每个环节，都有千丝万缕的联系。”

贯穿全局：药动研究无处不在

药代动力学是什么？

药代动力学，即药物代谢动力学，是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的学科。它是一门新兴交叉学科，结合了数学与药理学、药物治疗学、药物制剂学、药物设计等多个药学分支学科的内容。

“简单来讲，它是确定科学用药方案的最基础的科研活动。”刘昌孝介绍，比如我们常见的医嘱：生什么病用什么药，是口服还是注射，口服的话是片剂还是胶囊，一天吃几次，一次吃多少……这些都是通过药代动力学研究来确定的。

药代动力学研究的，主要是药在进入人体以后的存在和变化状态，即吸收、分布、代谢和排泄的规律。而这些，正是评价候选药物成药可能性的重要标准。

刘昌孝曾专门发表论文论述药代动力学在新药成药性转换医学研究中的作用，并在多个场合与同行交流。他指出，安全、有效、产业化，是新药研发的三大要素。而从目前情况来看，新药研发中的失败，大都归咎于安全性、有效性问题，而其中不少安全性问题都与药代密切相关。

新药研究开发的过程可分为三期转换研究。

第一期转换研究即早期药物研究阶段。它主要是根据临床前的基础研究，证明所发现的先导化合物或新分子是否具有可开发性。“我们通过分子动力学利用药物分子的物理化学性质进行动力学预测，以判断它的各项特征，比如是否容易被吸收代谢，是否容易受到转运蛋白的影响等等，以此来评价它能被开发为药物的可能性。”

第二期转换研究是临床前研究开发阶段。它的主要任务是确定新药的有效性和安全性，证明它具有成药性的基本要素，且能够通过 0 期和 Ⅰ 期临床研究。刘昌孝介绍，这一阶段主要“结合体外、体内试验开展药代动力学研究，认识动力学特征与药效和毒性的关系，发现这些关系在正常动物、实验动物以及疾病模型动物中的差异，并在这一过程中，确定新药的耐受剂量和安全剂量，最终分析推荐一个既安全又有效的剂量应用于临床。”

第三期转换研究是Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床研究阶段。它主要考察新药在临床应用上确实具有有效性和安全性，同时开展与已有药物的比较研究，确定其产业化发展的优势。“上市后也还要继续考察研究，临床试验毕竟是小范围的，我们需要进行大范围临床应用的有效性和安全性评价，使之成为可持续发展的新药。同时也要根据发现的问题，进一步明确哪些人能用，哪些人不能用，确定个体化的治疗方案。”

总之，药代动力学研究贯穿“药物发现—开发研究—产业化”的全过程，无论是在前期基础研究阶段还是在后期临床评价阶段，抑或是产品上市产业化推广时期，都发挥着非常重要的作用。

科研先锋：专做“第一”的行家

我国的药代动力学研究起步于上世纪50年代，而以数学模型和参数来表达药物体内过程的药物动力学研究真正开展起来，则是在10年后。刘昌孝就是我国最早从事药代动力学研究的专家之一。

上世纪60年代，刘昌孝从北京大学药学院（原北京医学院药学系）毕业，跟随沈家祥院士从事创新药物研究，负责抗肿瘤新药的药理研究。

“其实那时候国内还没有药代动力学这个词，我们做新药研究，卡在了要上临床那个阶段。新药研发出来了，怎样用药才更科学，口服还是注射，剂量多少？当时就想，如果知道药物在体内的具体演变过程，它发生了怎样的变化，作用于哪些器官，也就能确定新药的临床应用多大剂量才是安全有效的。”但在那个一切为零的年代，要实现这个想法，谈何容易？

没有资金支持，没有参考资料，没有实验仪器，甚至连计算器都没有……就是在这样的条件下，他们硬着头皮“戳起了摊子”。

1968年起，在简陋的实验室里，刘昌孝组织3位科技人员开始了药物体内过程的研究—用数学模型和动力学参数表达药物在体内的动态变化。

“一开始就三五个人，后来七八个，是个真正的‘小’团队。”但团队小，力量却不小。他们用1年的时间，推动2个创新药物进入了临床试验；他们所建立的科学方法，也被证明能够为创新药物进入临床实验提供科学依据。这个小团队，开启了我国真正意义上的药代动力学研究历程，也建成了我国第一个药代动力学实验室。

经过不断积累，他们取得了药代动力学研究的第一个重要成果—血吸虫病治疗新药硝硫氰胺（药品研发代号7505），这是国内第一次将药代动力学应用于新药评价研究。

2008年，刘昌孝院士（右二）在美国FDA毒理中心访问研讨

那是1975年，血吸虫病肆虐湖南、湖北、四川几省。当时最常用的治疗药物是锑剂，但动辄几百的高昂费用、长达一个月的治疗周期，以及对肝肾等脏器的毒副作用，都阻碍了它的大范围应用。

针对这一情况，他们锁定了新药硝硫氰胺，并通过药效学和药物动力学研究证实了它对治疗血吸虫病确实有效，不足则是毒副作用大。他们通过对药物代谢的研究，掌握药物与血吸虫、与人的关系。为了确定安全剂量，他们进行了大量的动物实验，逐步加量推断给药量的安全性和有效性，最终推荐一个临床可用的最安全同时又有效的剂量。

短短三年时间，他们就研发出了新药，提出了低剂量、短疗程、低费用的治疗方案，并把它推向临床—每天吃1次，连吃3天，总计0.3元根治血吸虫病。这一新药治疗方案推广后，先后完成了数十万例病例的治疗，节约了超亿元的医疗费用，在国内外引起了广泛影响。而硝硫氰胺的英文命名，由刘昌孝所创，国际上沿用至今。

总结体会，交流经验。抱着这样的想法，1973年起，刘昌孝开始将自己在药代动力学研究过程中的所学所想记录下来，最终形成了20多万字的药物代谢动力学专著，并于1980年出版。这本在“牛棚”里写出的作品，历经7年时间，才在“科学的春天”到来之后问世，成为我国第一本药物代谢动力学专著。后来，很多学生都要带着这本书出国留学，以此为帮助，足见其影响力。

国内第一个药代动力学实验室，第一个将药代动力学研究用于新药评价，第一本药代动力学专著……作为我国药代动力学的领头人和开拓者之一，刘昌孝引领并见证了中国药代动力学研究从无到有、从小到大的整个过程。

行业推手：做好产业发展的顶层设计

2003年，刘昌孝当选为中国工程院院士，成为“国家科技思想库”的成员。提建议、做参谋、完善行业顶层设计、悉心指导行业发展，是工程院院士的责任，刘昌孝兢兢业业实践着“think tank（智囊团）”的任务。

我们应从全局角度考虑整个学科和行业的发展，应呼吁国家重视创新药物研究开发，应将企业实验室打造为医药产业创新的引擎，应利用现代科学技术推动中药现代化研究……刘昌孝是这样想的，也是这样做的。

不论是1980年具体筹备策划新药发展研讨会时，他以前瞻的眼光提出我国新药发展必须实行国际规范，提出建立我国GLP实验室、新药筛选中心、药代研究中心，实行药品专利等建议；还是1987年联合37位专家联名呼吁国家重视新药研究开发的献计献策行动，呼吁国家和整个行业对创新药物研究的重视，刘昌孝始终尽心竭力。

2000年，天津药物研究院由国有事业单位转制为科技型企业。2003年，刘昌孝所领导的实验室成为国内转制企业的首家药效动力学与药代动力学省部共建国家重点实验室，2010年该重点实验室又被批准建设为释药技术与药代动力学企业国家重点实验室。

多年来，研究院以企业国家重点实验室为引擎，自主建设了“重大新药创制”平台，形成了完善的新药研发体系。通过完善8个与创新药物研发相关的技术平台建设，研究院的新药集成创新能力显著提升，科技成果转化水平也有所提高，服务全国医药产业发展的能力也得以增强。

刘昌孝院士现为天津药物研究院的学术委员会主任和名誉院长，同时担任天津中医药大学中药学院院长。他一直提倡中药药代动力学的发展，一方面充分发挥我国传统医学的优势，另一方面也借助现代科学技术推动中药现代化的发展。在近10年间，他多次为天津、广东、辽宁、山东、安徽、广西等直辖市、省、自治区的生物医药发展提出过有价值的建议，曾得到张高丽同志、汪洋同志等的重视和肯定。

中药是一个复杂的系统，其药效都是其中多种化学成分相互协同或拮抗所产生的综合作用。正是其复杂性，导致中药的作用机制难以用现代科学技术阐述，这也成为中药现代化进程中的瓶颈之一。刘昌孝指出，药代动力学的出现，能够在一定程度上解决这一问题。

“通过整合体内外药代方法、生物信息学方法与系统生物学方法，以整体的观点出发建立中药药代动力学的试验和预测系统，充分考虑药材、组方、制剂、成分等多种因素以及中药特有的君臣佐使配伍规律，采用三维研究模式（包括化学指纹差异、药代动力学行为和药效，以及有效性和安全性三方面）、技术路线和中药药代动力学的试验和预测系统，研究中药活性成分在体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。”刘昌孝解释道。

他于2008年提出了药代标示物的概念，并提出了成为药代标示物应满足的三个条件：一是存在于所研究的药物中或药物效应相关的代谢物，二是与药效作用相关，三是可以用现代分析方法检测并能体现时程浓度变化的物质。

同时，他还提倡应利用最新的代谢组学方法研究中药。代谢组学同样强调整体思想，利用它对中药的物质基础和作用机理、作用靶标、安全性、组方依据和配伍规律以及中药种质资源等进行研究，对于以现代科学方法认识中药，推动中药现代化发展具有重要的实用价值。

团队领袖：要把这个旗帜扛下去

“走进这个领域，完全是创新的需求。”刘昌孝在采访中多次强调，是国家对创新药物的需求，是产业对创新药物的需求，推动他一步步走到了今天。多年的研究过程中，刘昌孝也把这种创新精神传递给了团队中的每一个人。

他带出了一个有传承、有创新的团队。

“团队发展是一个历史性的过程，应该有传承。我们的实验记录非常齐全，50年前的东西现在也能拿出来，这是最基本的。”从更深层次来讲，团队的精神也在延续，“就算领导换了，只要历史的东西还在，灵魂还在，团队就能继续发展下去。”刘昌孝成竹在胸。而这多年的沉淀，也为这个团队的创新打下了坚实的基础。

就是这个团队，在50多年的发展历程中，从单位的实验室，成长为部省共建重点实验室，又建设成为国家重点实验室，它已经成为我国药代动力学研究领域的一面旗帜。仅在成为国家重点实验室至今的两年时间里，实验室就已负责完成了20余项国家一类创新药物的药代动力学系统评价，帮助近10个创新药物获得国家新药临床批件或国家新药证书，同时完成了4项国际新药药代动力学评价服务项目，充分显示出其国内领先、国际先进的实力。

刘昌孝说，一个团队要发展，要有梯度、有分工、有目标。对内，要和谐，有良好的管理制度协调运作，保证工作做得漂亮；对外，要有能拿得出去的本事，合作要有信誉。只有这样，才能“把这个旗帜扛下去”。

新药研发、人才培养、实验室发展、行业进步，乃至整个医药产业的转型升级，刘昌孝要思索的事情很多，要做的事情也很多。

眼下，他正忙着梳理2012年创新药物的发展情况，盘点收获，分析问题，肯定成绩，也不逃避缺陷。他始终认为，作为一个具有发展眼光的科学工作者，必须知道昨天、了解今天、思考明天，才能对国际、对国家、对行业有作为。而只有建立在历史经验基础上的长期发展战略，才能指引我国创新药物的发展赢得更明媚的春天。