李同霞 韩彤亮 薛卫林 胡海波 邓凯 苏海涛

·论 著 ·

和解通利法治疗结核性包裹性胸腔积液的临床研究

李同霞 韩彤亮 薛卫林 胡海波 邓凯 苏海涛

目的 探讨和解通利法治疗结核性包裹性胸腔积液的疗效。方法 采用随机数字表法将120例结核性包裹性胸腔积液患者随机分为治疗组60例（2例退出，实际为58例）和对照组60例。观察两组治疗前后胸腔积液中肿瘤坏死因子α（TNF-α）浓度的变化情况，治疗后1个月末、3个月末、9个月末患者的胸膜厚度变化情况，以及治疗后3个月末、9个月末患者的综合疗效情况。结果 胸腔积液中TNF-α浓度治疗组治疗后［（35.35± 17.46）pg/L］及对照组治疗后［（47.16±18.89）pg/L］比较，差异有统计学意义（t=-3.114，P＜0.01）。治疗1、3、9个月末CT扫描显示的胸膜厚度治疗组［分别为（0.42±0.27）cm、（0.31±0.26）cm、（0.25±0.21）cm］小于对照组［分别为（0.54±0.30）cm、（0.42±0.32）cm、（0.37±0.28）cm］，差异均有统计学意义（F=42.727，P=0.000）。两组综合疗效相比，治疗3个月末、9个月末治疗组显效率［分别为70.69%（41/58）、89.66%（52/58）］均优于对照组［分别为45.00%（27/60）、65.00%（39/60）］，差异均有统计学意义（Z=-2.856、-3.192，P值均＜0.05）。结论采用和解通利法用药联合抗结核西药治疗结核性包裹性胸腔积液与单纯应用西药抗结核治疗比较，显效率更高；可减少胸膜肥厚粘连；降低胸腔积液中TNF-α水平。

结核，胸膜/中医疗法； 胸腔积液； 肿瘤坏死因子α

结核性胸膜炎为常见病、多发病。其主要临床表现为发热、咳嗽、胸痛，严重者可出现胸闷、呼吸困难、咳逆气促、不能平卧等。在我国，胸腔积液的所有病因中以结核性胸腔积液最为常见，据报道，内科住院患者中约3.5%为结核性胸腔积液患者［1］。有30%的结核性胸膜炎患者发生粘连肥厚形成包裹性积液，严重者可影响患者的肺功能［2］。目前的中西医治疗方法都不能很好地解决这个难题，笔者根据结核性包裹性胸腔积液的发病机理通过和解通利法辅助治疗结核性包裹性胸腔积液，取得良好的效果。现将研究报道如下。

资料和方法

一、一般资料

1.入选患者：选择2008年1月至2010年10月在我院住院的120例符合结核性包裹性胸腔积液诊断标准［3-4］的患者，通过随机数字表法分为治疗组60例（退出2例，实际为58例），对照组60例。本研究通过医院伦理委员会批准同意。治疗组：男40例，女18例，年龄（33.83±15.47）岁；对照组：男46例，女14例，年龄（34.35±17.50）岁。两组在性别和年龄方面，差异均无统计学意义（χ2=0.034，t= 0.171；P值均＞0.05），具有可比性。

2.纳入患者标准：（1）自发现胸腔积液至确诊不超过3周的初治结核性胸膜炎患者；（2）超声检查证实胸腔积液深度在2.0 cm以上，并经B超证实纤维分隔或包裹；（3）胸部CT显示有胸膜肥厚；（4）年龄在18～75岁之间；（5）符合诊断标准，排除“患者排除标准”中各项者。

3.患者排除标准：（1）非结核性胸腔积液患者；（2）合并心、肝、肾、造血功能等严重原发性疾病者；（3）合并精神疾病患者；（4）妊娠及哺乳期妇女，或过敏体质，或对多种药物过敏者。

二、方法

1.治疗组用药：该组患者采用中药和解通利法用药加西药抗结核治疗方案。（1）和解通利法用药：柴胡12 g，黄芩12 g，半夏12 g，党参12 g，炙甘草10 g，桂枝10 g，茯苓15 g，猪苓15 g，泽泻30 g，白术15 g，生姜12 g，大枣10 g，桃仁10 g，赤芍15 g。将上述药物浸泡1 h，煎煮2遍，每次煎煮15～20 min，两煎混合，浓缩至200 ml。患者每次口服100 ml，2次/d。连续服用3个月。（2）西药抗结核治疗方案：3HRZE/6HRE。中药饭后服用，与西药间隔约0.5 h。

2.对照组用药：只应用西药抗结核方案3HRZE/ 6HRE。

3.两组患者穿刺抽液时应用彩色超声对胸腔积液定位定量，B超探测胸腔积液液体深度的直径测量值＞2 cm时需胸腔穿刺抽液，直至液体深度的直径测量值＜2 cm时停止抽液治疗。

4.治疗疗程及观察指标：两组患者均按照如下要求进行治疗后的临床观察。（1）疗程及临床观察：1个月为1个疗程，观察治疗前及治疗后1、2、3个月的临床症状变化；观察治疗前后胸部CT检查测量的胸膜厚度及胸腔积液中肿瘤坏死因子α（TNF-α）的数值；对治疗3和9个月后的综合疗效进行评价。（2）CT及实验室检查：①先行CT常规扫描，选择胸膜最厚部位行高分辨率薄层放大扫描，测量胸膜厚度。②TNF-α检测方法：用ELISA方法检测胸腔积液中TNF-α的表达。取胸腔积液10 ml，3000 r/min，离心半径16 cm，离心5 min，取上清液2 ml。其他具体操作步骤按试剂盒要求操作，分别测定治疗组和对照组胸腔积液中 TNF-α的表达情况。

5.研究设备：日本東芝公司生产的16排螺旋CT、上海科华公司生产的KHB ST-360自动多功能酶标仪、荷兰飞利浦公司生产的PHILIPS HD11彩色超声仪、日本日立公司7180全自动生化仪、日本日立公司生产DC-7000全自动干化学分析仪。

6.主要症状疗效判定标准：参照中华人民共和国卫生部1996年8月发布的《病种质量控制标准》，确定两组患者主要症状临床治疗的疗效。（1）显效：无发热，咳嗽、咯痰、胸痛、胸闷症状明显减轻；（2）有效：发热、咳嗽、咯痰、胸痛、胸闷症状减轻；（3）无效：发热、咳嗽、咯痰、胸痛、胸闷症状无好转或加重。

7.综合疗效判定标准：两组患者综合疗效的判定标准按照临床经验自行制定。（1）显效：胸腔积液消失、胸膜厚度减少1/2以上；（2）有效：胸腔积液减少、胸膜厚度无增厚；（3）无效：B超显示胸腔积液液体深度的直径测量值＞1 cm、胸膜厚度无变化或增厚。

8.药品不良反应的判定标准：有明确记录的相关用药史，有临床表现及实验室检查异常，出现药品不良反应后，再次使用同样药物又出现同样的症状者，视为“肯定”，停用后症状消失，未再使用者视为“很可能”，以此二项判定药物不良反应。包括肝损害、皮疹、粒细胞减少和腹痛、腹泻等。

三、统计学方法

采用SPSS 11.5统计软件包对数据资料进行统计学处理。计量资料以±s表示，采用t检验、方差分析进行差异性比较和直线相关性分析；计数资料采用秩和检验，两个样本率的比较，选用四格表χ2检验，多个样本率的比较采用R×C表的χ2检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、两组单个临床症状疗效比较

两组咳嗽、咯痰、胸痛、发热临床疗效的比较，治疗组均高于对照组，差异均有统计学意义（χ2= 23.545、23.872、11.764、14.779，P值均＜0.05）。两组胸闷临床疗效的比较，治疗组虽然高于对照组，但差异无统计学意义（χ2=9.598，P=0.087）（表1）。

表1 各临床症状在两组患者中的疗效比较（例）

表2 两组治疗前后CT扫描测量胸膜厚度的比较

二、治疗后两组胸膜厚度的比较

治疗时间因素的分析，F=136.527，P=0.000，说明时间因素对胸膜厚度有影响；两组患者治疗方法的分析，F=42.727，P=0.000，说明治疗方法对胸膜厚度有影响。时间处理因素交互作用的分析，F=0.172，P=0.884，说明交互因素对胸膜厚度影响较小（表2）。

三、治疗前后胸腔积液中TNF-α的变化

1.治疗组与对照组治疗前后胸腔积液中TNF-α浓度比较：治疗组与对照组治疗前胸腔积液中TNF-α浓度差异无统计学意义（t=-1.117，P= 0.26）；治疗组与对照组治疗后胸腔积液中TNF-α浓度比较，差异有统计学意义（t=-3.114，P= 0.002），治疗组的胸腔积液中TNF-α浓度低于对照组（表3）。

表3 两组治疗前后胸腔积液TNF-α浓度的比较

2.结核性胸腔积液中TNF-α的表达与胸膜肥厚的关系：CT测量胸膜肥厚程度与治疗前两组胸腔积液TNF-α的表达密切相关，经相关分析（r= 0.622，P＜0.01），胸膜肥厚程度与TNF-α的表达呈正相关。

四、治疗后两组患者中出现不良反应情况

两组患者治疗过程中出现了肝损害、皮疹、粒细胞减少和腹痛、腹泻。两组间比较，肝损害（χ2= 0.207，P=0.649）、皮疹（χ2=1.456，P=0.228）、粒细胞减少（χ2=0.776，P=0.378）和腹痛、腹泻（χ2= 1.967，P=0.161），差异均无统计学意义（P值均＞0.05）。经对症治疗，所有不良反应均治愈（表4）。

表4 两组出现不良反应的患者情况比较（例）

五、综合疗效比较

治疗3个月后，治疗组显效率70.69%，有效率100.00%；对照组显效率45.00%，有效率98.33%，两组比较，治疗组的综合疗效优于对照组（Z= -2.856，P=0.004）。治疗9个月后，治疗组显效率89.66%，有效率100.00%；对照组显效率65.00%，有效率98.33%，两组比较，治疗组的综合疗效优于对照组（Z=-3.192，P=0.01）（表5）。

讨 论

结核性渗出性胸膜炎早期胸膜充血、白细胞浸润，随后为淋巴细胞浸润占优势。胸膜表面有纤维素性渗出，继而出现浆液性渗出［5］。胸腔积液的吸收是靠胸膜淋巴孔回吸收经淋巴管排出，若胸腔积液大量积存于胸膜腔，其分子量较大的蛋白质、细胞碎片、纤维素遮盖胸膜表面，影响淋巴管排出胸腔积液，造成胸膜增厚或分隔样改变，肋膈角粘连最终造成肺功能降低和损伤。阻止和治疗胸膜的纤维化、肥厚、粘连是结核性渗出性胸膜炎治疗过程中的重要环节。

目前，已证实胸腔内注入尿激酶可溶解沉积于胸膜上的纤维蛋白，取得了一定的疗效，但是尿激酶有引起药物热和局部渗血的不良反应。尚玉龙等［6］观察到胸腔内注射尿激酶后短期内仅能抑制胸膜肥厚发展，未能减轻胸膜厚度。

TNF-α是由激活的巨噬细胞和T淋巴细胞分泌的具有多种生物学活性的细胞因子，具有157个氨基酸残基，它是重要的前炎症因子，与结核性胸膜炎纤维蛋白沉着、胸膜增厚密切相关［7-8］。TNF-α可促进胸膜间皮细胞释放1-纤维蛋白溶酶激活抑制剂（PAI-1），它使结核性胸腔积液的纤维蛋白溶解活性明显降低，更易引起纤维蛋白沉积导致胸膜增厚［9］。林存智等［10］报道，胸腔积液中TNF-α表达的检测值与胸膜肥厚的程度呈正相关。本研究也证实胸腔积液中TNF-α浓度与胸膜增厚的发生具有相关性。

结核性胸膜炎引起的积液多属中医“悬饮”、“胸痛”的范畴。《金匮要略》中曰：“饮后，水流在胁下，咳唾引痛，谓之悬饮”［11］。本病发生于身体虚弱，感染痨虫所致。痨虫内侵可致少阳枢机不利，肝气因之失于条达，可出现胸痛或胸胁满闷。肝胆之气郁结日久而化火，火侮肺金，肺失宣降，可出现咳嗽，咳引胸痛。手少阳三焦主决渎而通调水道，若少阳郁结，影响水液的运行而停积于胸胁，则可导致胸腔积液。

和解通利法是在小柴胡汤和五苓散的基础上，根据结核性包裹性胸腔积液的发病机理所拟。所谓“和解”，是针对少阳枢机不利、肝气因之失于条达及手少阳三焦主决渎的功能失调、水停胸胁的病机，以和解少阳的治法，以小柴胡汤为主方进行治疗。本方使用柴胡以其气质轻清，苦味最薄，可疏解少阳之郁结；黄芩苦寒，气味较重，能清胸中郁热；以半夏、生姜降逆化饮，去除水邪。所谓“通利”，是针对水停胸胁而为患的病机，因势利导，使水邪从小便而去，故选加具有通利水饮功效的五苓散。方用猪苓、泽泻渗湿，利水；茯苓、白术健脾利湿；以桂枝通阳化气，有利于水饮的去除，同时水停胸胁，必然影响气血运行，有气滞留瘀之弊，故佐桃仁、赤芍以活血通瘀。若少阳枢机正常，三焦水道通调，胸胁积蓄之水从小便而去，则结核性胸膜炎引起的积液病症自然可愈。

现代药理学研究表明：小柴胡汤和五苓散具有调节免疫的功能。孙明瑜［12］应用小柴胡汤及其药群配伍，共三个药群，即柴胡-黄芩、半夏-生姜、人参-甘草-大枣。各组大鼠胸腔渗出液体积、渗出液中白细胞数量、髓过氧化物歧化酶（MPO）和TNF-α含量以及血清白细胞介素-8（IL-8）、一氧化氮（NO）含量显著降低。刘菁菁［13］发现，小柴胡汤通过降低TNF-α、升高白细胞介素-2（IL-2），具有明显的抗流感病毒作用，且能有效防止过激的炎症反应对机体造成的免疫性损伤。关于五苓散调节免疫的研究相对较少，范玉网［14］研究发现五苓散能显著降低白细胞介素-6（IL-6）、TNF-α和C反应蛋白（hs-CRP）水平，发挥其治疗代谢综合征的功效。现代药理学研究为和解通利法治疗结核性包裹性胸腔积液提供了依据。

表5 两组患者综合疗效比较（例）

本课题根据《临床诊疗指南·结核病分册》和钟南山等主编的《呼吸病学》制定了西药治疗方案3HRZE/6HRE。研究证实西药联合和解通利法所拟中药治疗结核性包裹性胸腔积液，可减轻患者症状，降低结核性胸腔积液患者胸腔积液中的TNF-α浓度，减轻胸膜肥厚粘连，有利于肺功能恢复。

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［14］范玉网.五苓散治疗代谢综合征的理论和临床研究.广州：广州中医药大学，2012.

The clinical research on treating encapsulated tuberculous pleural effusion with the method of reconciliation and diuresis

LI Tong-xia*，HAN Tong-liang，XUE Wei-lin，HU Hai-bo，DENG Kai，SU Hai-tao. *Department of Tuberculosis，Qingdao Chest Hospital，Qingdao 266043，China

HAN Tong-liang，Email：hantongliang-qd@sina.com

Objective To investigated the clinical efficacy with the method of reconciliation and diuresis on encapsulated tuberculous pleural effusion.Methods We randomly divided 120 participants，which were diagnosed as encapsulated tuberculous pleural effusion，into 2 groups（the treatment group and the control）.Before and after treatments，we observed the levels of TNF-αin pleural effusion.The pleural thickness was measured before and at the end of the first，the third and the ninth months after treatments.The comprehensive curative effect was evaluated at the third and the ninth months after treatment.Results There was significant difference in the levels of TNF-αin pleural effusion between 2 groups（t=-3.114，P＜0.01），which were（35.35±17.46）pg/L and（47.16± 18.89）pg/L in treatment group and the control，respectively.The pleural thickness measured on CT between 2 groups was statistically significant difference at the different month after treatment（F=42.727，P=0.000），which were（0.42±0.27）cm、（0.31±0.26）cm、（0.25±0.21）cm at the first，third and ninth months after treatments in treatment group，respectively and were（0.54±0.30）cm、（0.42±0.32）cm、（0.37±0.28）cm at the same months after treatments in control group，respectively.While compared comprehensively efficacy between 2 groups，comprehensive improvement was more significant in the treatment group（70.69%，41/58；89.66%，52/58）at the the third and ninth months after the treatments（Z=-2.856 and-3.192 respectively，both of P＜0.05），than that of in the control group（45.00%，27/60；65.00%，39/60）.Conclusion The method of reconciliation and diuresis combined with antituberculosis drugs to treat encapsulated tuberculous pleural effusion is better than the method with antituberculosis drugs only.It can reduce pleural adhesion and the levels of TNF-αin pleural effusion.

Tuberculosis，pleural/zhong yi liao fa； Pleural effusion； Tumor necrosis factor-alpha

2013-01-06）

（本文编辑：郭萌）

青岛市科技支撑计划课题（07-2-1-19-nsh）

266043青岛市胸科医院结核科（李同霞、苏海涛），影像科（邓凯）；青岛市市立医院东院区B超室（韩彤亮）；青岛市海慈医疗集团呼吸科（薛卫林、胡海波）

韩彤亮，Email：hantongliang-qd@sina.com