熊良圣，郭玉华，贾继东

（1.宜春职业技术学院内科教研室，江西 宜春 336000；2.北京友谊医院肝病中心，北京 100050）

肝肺综合征（hepatopulmonmy syndrome，HPS）是在慢性肝病和（或）门静脉高压基础上出现肺血管扩张、动脉血氧合功能异常，临床上以肝功能不全、肺血管扩张、进行性呼吸困难、低氧血症为主要表现，并具有慢性肝病、肺泡动脉血氧分压差［P（A-a）2］增大或动脉血氧分压（PaO2）降低和肺内血管扩张的临床三联症［1］。 HPS 起病隐匿，临床症状不典型，且发病机制复杂，检查诊断困难，无有效治疗手段，导致其临床预后不良，本文就HPS 的病因、发病机制、临床表现及诊断与治疗的研究进展作一综述，供临床诊疗参考。

1 流行病学

HPS 是肝病时所发生的一种肺部并发症，是功能性的。 最早的研究始于1884 年，1977 年Kennedy和Knudson 首先提出肝肺综合征概念［2］， 1989 年著名的肝病学家Sherlock 正式将肝脏疾病所引起的各种肺部变化统称为“肝肺综合征”，并沿用这一名词至今。

HPS 在整个肝病或在肝硬化中的发生率还不非常清楚，在流行病学上尚无统一而明确的数据，HPS 目前被认为在15%～20%的肝硬化患者中发病［3］；最近的研究结果表明该病的发病率在不断的提高，这可能与近年来国内外专家学者对此重视有关，并且随着诊断技术的提高，HPS 的诊断率也在提高。

2 原发病因

HPS 的病因主要是肝硬化和各种原因的肝细胞功能不全，最常见于慢性肝病导致的肝硬化患者，特别是慢性病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、隐源性和原发性胆汁性肝硬化等，也可见于急性暴发性肝炎、非肝硬化的门脉高压症［4］（如门体静脉或脾肾静脉吻合术后），α-抗胰蛋白酶缺乏症、Wilson病、酪氨酸血症等，甚至无肝硬化、无门脉高压的急、慢性病毒性肝炎［5］。 1993 年Krowka 等［6］在对57例HPS 的研究后发现，肝硬化所致35 例（61.4%），慢性活动性肝炎所致10 例（17.5%），其他原因引起的HPS 12 例（21.1%）；国内的研究资料报道中也发现HPS 的主要病因是肝硬化。可见肝硬化引起的肝功能不全是产生HPS 最常见的病因。

3 发病机制

HPS 患者存在的主要病理生理学变化有：肺内巨噬细胞增多、肺泡间隔增宽、肺血管内皮发生改变、肺内血管扩张、肺Ⅱ型上皮细胞改变等，其中前毛细血管床以及毛细血管床普遍存在血管扩张和出现直接肺动-静脉交通是HPS 患者肺血管改变的标志。 电镜显示小静脉基底层增厚，肺毛细血管增厚，使气体交换距离增加，通气/血流比例失调，弥散功能受限，气体交换障碍，最终引起低氧血症［7-8］。HPS 的确切发病机制尚不很清楚，目前研究主要集中在低氧血症和肺血管扩张的发生机制两方面。

3.1 肺内血管扩张（intrapulmonary vasodilatation，IPVD）

一般认为肺内毛细血管扩张的发生机制与肝硬化门脉高压、门体分流致高动力血液循环（表现为心输出量增加和血管容积的扩张）、肝细胞代谢机能减低不能灭活一些血管活性物质（包括血管扩张因子、血管收缩因子）使之进入体循环增多以及血管自体反应性减低有关。 有关的血管活性物质［9］有一氧化氮（NO）、胰高血糖素、血管活性肠肽（VIP）、降钙素基因相关肤（CGRP）、神经肽A、前列腺素（PG）、TNF、 P 物质、心钠素、一氧化碳（CO）以及雌激素、腺苷、β-肾上腺素等，在这些血管活性物质的长期作用下，可引起细胞内环磷酸腺苷（cAMP）、环磷酸鸟苷（cGMP）或cAMP+cGMP 含量显著升高，结果导致缺氧性肺血管收缩功能丧失和肺血管扩张。但这些血管活性物质在HPS 发病中所起作用尚在进一步研究之中。

3.2 低氧血症

HPS 表现严重低氧血症的原因有：1）肺内、外分流存在；2）通气/灌注比例失调；3）通气功能低下与弥散功能障碍；4）氧合血红蛋白亲和能力失常以及血红蛋白减少；5） 伴随腹水的机械效应。 其中最主要原因是存在肺内外分流与肺通气/灌注比例失调。

4 临床表现

HPS 发展缓慢，早期多无明显自觉症状。 HPS患者中约有80%因肝病就诊而无肺部症状主诉，随着肝病进展进而出现其他的表现。 HPS 临床症状与体征首先表现为肝病本身的症状和体征，82%的患者首发症状是肝功能减退或门脉高压（包括疲乏、纳差、食管静脉曲张、胃肠道出血、腹水、肝掌、脾肿大等），18%为呼吸困难［6］。

HPS 的典型表现是与肝病有关的严重的低氧血症，随着肝病发展出现肺部的症状包括胸闷、气短、胸痛、紫绀、呼吸困难、立位性缺氧等。 呼吸困难是常见的症状，多在活动后、直立位时出现或加重，采用斜卧位可得到缓解即平卧呼吸， 又称立位性缺氧，这是因为肺血管扩张主要位于两肺基底部，直立位因重力作用影响，流经肺下野的血流量增多，致使肺内右至左分流量增多，氧合障碍进一步加重，缺氧加剧；晚期患者在静息时也有明显呼吸困难。 体征主要有紫绀、蜘蛛痣、肺性骨关节病（柞状指/趾）和门脉高压的相关表现等。 一般从出现呼吸系统症状到确诊为HPS 的平均时间是4～8 年。

此外，由于HPS 患者的低碳酸血症和高动力循环， 有些患者可出现四肢潮红温暖、 脉搏有力等表现。 由于低氧血症造成的细胞内低能量可使患者抵抗力降低，易反复发生感染，尤以肺部感染常见。HPS 患者还可出现神经系统损害（如脑水肿、颅内高压等）。

5 实验室及辅助检查

5.1 动脉血气分析

HPS 患者血气分析示：PaO2<9.33 kPa，血氧饱和度（SaO2）<90%，P（A-a）O2>2.67 kPa，其中P（A-a）O2是更灵敏精确的指标；直立位低氧血症为HPS 时的特征表现，是诊断HPS 的一项敏感和特异性的指标，无论呼吸空气或是吸入100%氧气都有发生，因此直立位和仰卧位血气分析有助于诊断。

5.2 肺CT 扫描检查

CT 是检测肺部疾病常用的放射学方法。 胸部CT 可显示肺远端血管扩张并有大量异常的肺血管末梢分支，可提示HPS 的存在。 部分病例可见增粗的肺末梢血管与胸膜相延续而形成胸膜“蜘蛛痣”样改变。常规CT 测量HPS 患者肺动脉主干、左右肺动脉直径及右后下基底肺段的周围血管直径， 显示其周围肺血管显著扩张，而中央肺动脉无显著扩张，薄层CT 示节段动脉直径和毗邻支气管直径的比例显著增高［10］。

5.3 对比增强超声心动描记术（contrast-enhanced echocardiography，CEE）

CEE 不仅可用于诊断有无肺内血管扩张、证实肺内分流的存在， 也可用于鉴别心内右向左分流而致的低氧血症，是首选非侵入性检查方法，是用来检查低氧血症和肝脏疾病伴肺内血管扩张是否存在的一个十分有价值的工具［11-12］；若阴性可基本除外HPS。

新近研究发现，经胸廓对比心脏超声（transthoracic echoardiography，TTE）和经食管对比心脏超声（TEE）可以鉴别病变部位，在肝病早期还可以诊断无低氧血症的亚临床型HPS 的肺血管扩张和气体交换障碍。 TEE 诊断肺血管扩张的敏感性较传统TTE 高，其能够直接探测肺静脉的微气泡，适用于TTE 阴性的肺内分流的诊断，但在对有低氧血症的HPS 患者未显示明显的优越性［13］。 可将TTE 作为HPS诊断的首选方法，对于怀疑HPS 或者TTE 结果不确定的患者行TEE 诊断。

5.4 肺灌注扫描

用99Tc 标记的聚合白蛋白（99Tc-MAA）行动态肺灌注显像，是除CEE 外的目前检查肺血管扩张另一个主要手段［14-15］；该方法为侵入性方法，对肺内血管扩张具有诊断价值， 并且可以对肺内血管扩张及分流程度进行定量评价［16］：正常人计数算出的右向左分流率为3%～6%，HPS 患者的分流率为10%～71%。 对于有低氧血症的肝硬化患者，扫描结果阳性，无论其有无胸部X 线或肺动脉功能异常，均提示明显的肺内血管扩张；扫描结果阴性，并不能排除有HPS 存在。

肺灌注扫描相比CEE 的一个明显的优势在于对于同时存在原发性肺疾病的肝硬化HPS 患者具有特异性［17］，还可以估计HPS 对低氧血症的影响程度，帮助决定是否可行肝移植手术，但在探测肺内血管扩张方面灵敏度低于TTE，而且也不能评估心脏功能、心内分流以及评定肺动脉压力。 在目前来看，该方法的主要缺点是不能够区分心内分流或肺内分流。

5.5 肺血管造影

肺血管造影是侵入性技术，并非HPS 的标准诊断技术；但可排除慢性血栓性疾病，可以确定HPS的肺血管异常类型；还可以区别HPS 性低氧血症与肺栓塞所致的低氧血症并指导治疗；另外对肝移植术的选择及疗效预测也有重要价值，是肺内血管扩张的经典的检测手段。 依据肺血管造影所见将HPS的肺血管异常诊断分作两型：Ⅰ型为弥漫性前毛细血管扩张，表现为“蜘蛛样”弥漫性扩张影像或“海绵状”动脉扩张或污渍样影像，主要见于肺底部，此型吸入纯氧可以使PaO2上升；Ⅱ型为断续的局部动脉畸形或直接肺动静脉交通支，孤立的蚯蚓状或团状影像，可见于肺门水平或位于肺底部，类似动静脉畸形，此型少见且对纯氧无反应，由此发现局部动静脉畸形并可给予栓塞治疗［18］。

5.6 其他

肺功能检查和右心导管检查等也有助于HPS的诊断。 肺功能检查主要表现为肺活量、最大通气量及肺总量降低，一秒钟用力呼气容积（FEVt）可正常。 右心导管检查肺血管阻力常为正常或降低，并可发现有否肺动脉高压，而该类患者是肝移植的禁忌证。

6 诊断与鉴别诊断

HPS 的诊断依赖于确定是否存在动脉缺氧和肺内血管扩张。 如果发现患者有呼吸困难、杵状指（趾）、紫绀等临床表现则提示存在HPS 的可能，需要进一步对气体交换和肺内血管扩张进行评估才能作出诊断。 HPS 的诊断尚无统一标准，1987 年Rodriguez Roisn 等提出4 项可供参考的诊断标准，也是目前较为认可的标准。 1）有慢性肝病（酒精性肝硬化、坏死后肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等）或严重肝病或门脉高压存在，可以没有严重的肝功能障碍；2）无原发性心肺疾病，胸部X 线检查正常或伴有两肺底间质结节状阴影；3）肺内气体交换异常，有或无低氧血症，呼吸室内空气时P［（A-a）O2］>2.0～2.67 kPa；4）肺灌注扫描发现肺外静脉有放射性同位素标记物或CEE 检查结果阳性，提示肺内动静脉异常扩张。

HPS 需与成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺源性心脏病所致肝脏疾病如肝硬化、原有先天性心肺血管畸形等所致的低氧血症、或心脏疾病引起的低氧血症相鉴别。 1）成人呼吸窘迫综合征：多存在高危因素，急性起病、呼吸频数、顽固的低氧和X 线片示双肺弥漫浸润阴影等，易鉴别。 2）肺心病后肝硬化：常有长期慢性肺病病史，可独立存在或与HPS 合并存在，较易鉴别。 3）左心功能不全：HPS 有肝病史，PaO2下降，尤以直立性低氧血症、肺内血管扩张为特点，而左心功能不全有心脏病史，端坐呼吸、咯粉红色泡沫痰以及双肺部湿性罗音等表现。

7 治疗方法

由于对HPS 发病的病理生理学机制尚未完全认识，目前HPS 患者的治疗尚无特效方法。 一般在治疗原发病的基础上，注意预防、控制感染及维持水电解质平衡，加强对症治疗。 现有以下几种方法使用，其中肝移植可能是最为有效的根治方法，而寻找有效的治疗药物是当前的一个研究热点。

7.1 原发病的治疗

原发病的治疗主要是改善肝脏功能、 延缓肝硬化的进程，防治感染，降低门脉压力，减少肺内及门肺分流；停用任何损害肝脏的药物，纠正水电解质平衡和控制感染；有腹水者应给予利尿剂或放腹水以改善肺容量及功能性肺泡面积。

7.2 氧疗

确诊为HPS，首先应及时改善低氧血症以缓解症状。氧疗主要适用于病变较轻、早期HPS 患者，经鼻导管或面罩给予低流量吸氧可增加肺泡内的氧浓度及压力，促进氧弥散纠正低氧血症，亦可促进肝细胞再生和肝功能的改善。 随病情发展需逐步提高给氧量，肺血管造影Ⅰ型给氧效果好，而Ⅱ型吸氧效果差；对病情较重者以及存在右向左分流者，可使用呼吸机加压给氧；单纯氧疗效果欠佳或无效，低氧血症不能完全纠正。

7.3 药物治疗

药物治疗主要是指通过阻断循环中的扩血管活性物质从而纠正肺内血管扩张， 依据是目前认为HPS 的发生是由于肝功能不全导致体内多种扩血管活性物质增多而致肺内血管扩张。 以下药物可试用于HPS 的治疗，但治疗的效果尚不肯定，还值得进一步实验、研究。

7.3.1 烯丙哌三嗪

烯丙哌三嗪为呱嗪类衍生物的呼吸兴奋剂，是一种可安全用于肝硬化患者的药物。 能改善肺V/Q比值，使缺氧性肺血管收缩，对肝硬化无明显副作用。

7.3.2 生长抑素及其类似物

奥曲肽是一种生长抑素类似物，是一种强效的血管扩张神经肽抑制剂，能阻断神经肽对肺血管的扩张作用，并可抑制胰高血糖素的产生，同时通过阻断神经肽、血管活性肠肽等血管活性物质的扩血管作用，从而减轻肺血管的扩张、减少HPS 的肺内动静脉分流，改善其低氧血症。 目前临床应用较多，但疗效不一。

7.3.3 前列腺素合成抑制剂

HPS 患者肺内前列腺素合成增加，并且以扩血管性前列腺素占优势，从而导致肺血管床的功能和结构异常。 前列腺素合成抑制剂通过抑制前列腺素的合成，减轻肺血管扩张的程度，改善气体交换，提高动脉氧合作用。 前列腺素合成抑制剂即环加氧酶抑制剂，代表药物有吲哚美辛（消炎痛）、阿司匹林等。

7.3.4 前列腺素抑制剂

前列腺素抑制剂即NOS 抑制剂，主要通过阻断NO 的合成而抑制鸟苷酸环化酶，降低肺内血管扩张，增加肺血管阻力和体循环血管阻力，发挥改善HPS 的低氧血症和高动力循环的作用，代表药物有亚甲蓝、L-NAME、N（G）-6-硝基-L-精氨酸甲基酯。

7.3.5 雌激素拮抗剂

目前认为肝硬化患者出现皮肤蜘蛛痣后更易合并HPS。这些患者血浆中丙二酸/游离睾酮的比值显著高于正常人，理论上雌激素拮抗剂Tamoxifen可能有减轻皮肤及肺内血管扩张的作用。

7.3.6 其他药物

包括大蒜素类药物、拟交感药物（异丙肾上腺素、氨茶碱）、β 受体阻断剂（普奈洛尔）、抗生素、NO拮抗剂、糖皮质激素、中药（丹参、己酮可可碱）等，临床报道认为对HPS 可能有效但尚未得到可靠的临床资料，其确切治疗效果有待进一步研究。

7.4 介入放射学（IVR）

IVR 是近年开发的一种选择疗法。 肺血管造影Ⅱ型有孤立明显的肺动-静脉分流的HPS 患者选用螺旋弹簧（coil spring）血管栓塞术，术后可改善氧合作用，PaO2提高约2 倍；尤其是对严重缺氧且吸纯氧反应较差的患者和肝移植后缺氧未获得明显改善的患者疗效更佳，认为可作为肝移植前的姑息治疗方法。 目前认为，如果患者肺血管造影为弥漫性肺血管扩张表现，表明其病变广泛，肺血管栓塞术不易使之完全闭塞，故疗效较差。

7.5 经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）

TIPS 可降低门脉压力，改善患者的氧合作用，提高PaO2，降低P［（A-a）O2］，使肺内分流持续显著改善，并减轻神经及体液因子对肺血管的扩张作用，使患者呼吸困难好转，对HPS 的近期疗效明显，但其远期疗效有待进一步观察［19］。 对等待肝移植的患者，TIPS 可降低围手术期病死率，提高手术安全性。但TIPS 术后可出现明显的门体分流或心输出量增多，使肝性脑病的发生率增加。

7.6 原位肝移植（orthotopic liver transplantation，OLT）

目前认为OLT 是治疗HPS 唯一的根本性治疗方法。 80%的患者肝移植术后可以明显改善低氧血症［20］，很多肝移植中心已将HPS 的出现作为肝移植手术的指征之一，尤其在早期阶段，儿童患者更是如此。一般认为HPS 患者能否进行肝移植有以下因素：年龄、术前低氧血症程度、对100%氧吸入的反应性、肝功能情况等，并认为肺动脉造影显示I 型、肝功能稳定、动脉氧合近期恶化的HPS 患者，可首选肝移植治疗。

OLT 常见的术后并发症有肺动脉高压、呼吸衰竭、脑出血、低氧血症加重，也可再发HPS；早期吸入NO 对减少术后低氧血症及患者的长期生存很重要［21］，对于术后再发的HPS，唯一的方法是再次肝移植。 HPS 肝移植1 年存活率为71%，低于其他肝病；术后分流指数及低氧血症的改善时间为数日至14 个月，肺血管扩张逆转见于术后15 个月。目前随着各种技术改进和药物更新，肝移植的数量急剧增加，但是仍然缺乏对HPS 患者移植效果的大样本前瞻性研究和移植后具体效果评估的总结。

7.7 血浆置换法

由于多种生物活性物质参与HPS 发病，而血浆置换法可以清除循环中的生物介质从而治疗HPS，可能发挥一定作用但还没有大样本分析结果。

8 预后

HPS 是肝病患者的一种严重并发症，低氧血症呈慢性进行性发展。 肝硬化患者出现HPS 治疗困难，远期预后不良；内科治疗2.5 年的病死率平均为40%［22］，死亡率明显高于未合并HPS 的患者；死因往往不是肺性，而是由于消化道出血、肾功能及肝功能衰竭、败血症等。

目前对于HPS 的认识大多停留在临床水平的总结和认识阶段，其发病机制、检查诊断、治疗措施及预后评价等方面还需进一步的探索研究。

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