赵有光 综述，俞光荣 审校

(同济大学附属同济医院骨科，上海 200065)

YAP(Yes-associated protein，Yes相关蛋白)是通过其富含脯氨酸的结构域与Yes原癌基因产物的SH3结构域结合的一种蛋白质，具有“PVKQPPPLAP”模体，分子量为65 kDa。因此，YAP有时也被称为YAP65。Hippo信号通路最初在果蝇体内发现，在细胞增殖和凋亡过程中起重要作用［1］，在哺乳动物中，YAP是 Hippo信号通路中的核效应因子，YAP过量表达与肿瘤形成有关［2］。本研究对YAP在相关肿瘤中的表达情况作以综述，以待进一步考证YAP在肿瘤中的作用。

1 脑膜瘤

脑膜瘤是最常见的颅内肿瘤，多发生在中老年人，由于其解剖位置及生物行为的特殊性，外科手术很难处理，深入了解脑膜瘤形成的基因和信号通路，使基因靶向治疗脑膜瘤成为可能。Baia等［2］发现在原发性脑膜瘤组织中细胞核内YAP高表达，在脑膜瘤细胞系中，抑制YAP基因的表达，可以降低细胞的增殖和转移，而YAP基因的高表达，可以增强细胞的增殖，抑制顺铂诱导的细胞凋亡，通过蛛网膜细胞中表达YAP，可造成裸鼠肿瘤形成，并认为YAP基因可能是致癌基因。

2 口腔鳞状细胞癌

口腔鳞状细胞癌是最常见的口腔恶性肿瘤之一，随着医学的发展，虽然患者的生存率有很大的提高，但其形成的分子机制并不清楚。Li等［5］在检测了30例口腔鳞状细胞癌组织和10例正常口腔黏膜组织的YAP表达水平后发现，正常口腔黏膜细胞的YAP主要分布在细胞核中，在口腔鳞状细胞癌中，YAP从细胞核中转移到细胞浆中，YAP的表达水平在正常口腔黏膜组织、肿瘤旁黏膜组织和口腔鳞状细胞癌组织中具有升高的趋势。

3 食管鳞状细胞癌

食管癌在肿瘤相关死亡原因中排在第6位，而食管鳞状细胞癌是主要的食管癌类型，其发生和发展的机制尚未明确。Muramatsu等［4］发现在120例原发性食管鳞状细胞癌的组织标本中，YAP在69例(占58%)的细胞核中表达阳性，在74例(占62%)细胞浆中表达阳性，而在正常的食管上皮，YAP主要在细胞核中表达，沉默内源性YAP基因的表达，KYSE170细胞的增殖受到明显抑制，而YAP表达相对较低的KYSE1240细胞对增殖的影响不明显，由此得出食管鳞状细胞癌细胞中YAP的促增殖作用依赖于YAP的表达水平。

4 胃 癌

世界范围内，胃癌的病死率位居恶性肿瘤病死率的第2位，虽然治疗方法有多种，但预后较差，随着生物技术的发展及对胃癌分子机制的研究，使胃癌的基因治疗成为可能。Da等［5］检测了98例胃癌组织及与其匹配的98例正常胃粘膜组织，58例胃粘膜肠化生组织和32例胃粘膜异型增生组织中的YAP，YAP在这些组织中的阳性率分别为:48.0%、13.3%、27.6%、37.5%，胃癌组织和异性增生组织中的YAP阳性率明显高于正常胃粘膜组织，P＜0.01，有统计学意义，低分化的胃腺癌组织中的YAP阳性率为58.5%、中等分化的胃腺癌组织中的YAP阳性率为44.0%，分化较好的胃腺癌组织中的YAP阳性率为33.3%，说明YAP在胃癌的形成中起重要作用。Kang等［6］在9株不同的胃癌细胞系中，发现6株的YAP mRNA存在过表达，在30例原发性胃癌组织中，11例YAP mRNA含量高于与其配对的非癌胃粘膜组织的1.5倍，通过免疫组化的方法在129例福尔马林固定石蜡包埋的胃腺癌标本中检测YAP的表达，胞核内YAP中、重度阳性94例(占73%)，胞浆内 YAP中、重度阳性95例(占74%)，YAP基因敲除的胃癌细胞系表现出细胞增殖和侵袭能力下降，而YAP的表达增高在体内和体外都能够增加细胞增殖和侵袭能力。Zhang等［7］检测了78例人胃腺癌组织标本的YAP表达情况，发现69%的胃腺癌组织中存在YAP的表达，通过培养干扰YAP合成的人胃癌细胞系，发现胃癌细胞的增殖和转移被抑制。Song等［8］通过免疫组化的方法检测了223例胃癌患者的癌组织细胞核内YAP的表达情况，其中61例(占27%)核内YAP表达阳性，而且在肠型胃癌患者中，核内YAP表达阳性的患者的生存率比YAP表达阴性的患者的生存率低。

5 结肠癌

随着人们饮食结构的变化，结肠癌的发病率逐年升高，虽然手术切除是最好的选择，但其5年生存率，未见明显提高。通过免疫组化的方法对人正常结肠组织和人结肠腺癌组织中细胞核和细胞浆的YAP表达水平。

6 肝 癌

原发性肝癌是在我国最为常见的恶性肿瘤之一，且手术切除后复发率高，从分子水平研究其发生和发展机制，可能会对今后更好的治疗原发性肝癌提供依据。Li等［9］发现在HepG2和Hep3B肝细胞癌细胞系中YAP的含量明显高于人肝细胞中YAP的含量，通过免疫组化的方法对70例肝细胞癌组织、17例癌旁正常组织和21例正常肝组织的YAP进行检测，发现正常组组中YAP主要位于细胞浆中，而85%的肝细胞癌组织中YAP主要集中在细胞核中，在16例人胆管癌中，所有胆管癌组织的YAP在细胞核中都明显增高，在22例人肝母细胞癌组织中，73%的癌组织中YAP在细胞核中明显增高。Wang等［10］也发现肝细胞癌组织中的YAP和YAP mRNA的水平比癌旁组织中的高。研究发现，在肝细胞腺癌中细胞核内YAP的表达明显高于正常肝细胞、硬化性肝细胞和退变结节细胞核内YAP的表达，并通过对人肝细胞癌细胞系和转基因鼠的肝细胞，发现YAP的过表达，上调了Jag-1的水平，激活了 Notch信号通路，增加了细胞增殖。Bai等［11］评价了10例肝内胆管癌组织中YAP的表达水平，其中9例比正常小叶间胆管上皮组织中含量高，在87例肝细胞癌组织中，62例(占71%)胞核内YAP表达阳性，11例(占13%)胞核内YAP表达强阳性，而在83例肝非癌组织中，23例(占28%)胞核内YAP表达阳性，0例(占0%)胞核内YAP表达强阳性，肝细胞癌组织和非癌胞浆中YAP染色无区别，通过对YAP作用机制的探索中发现YAP通过调节Survivin的表达发挥致癌作用。Xu等［12］通过免疫组化的方法检测了177对肝细胞癌及其癌旁组织中YAP表达水平，发现110例(占62.1%)肝细胞癌组织中YAP表达呈阳性，且YAP主要存在于癌细胞胞核中，16例(占9%)癌旁组织中YAP表达呈阳性，通过Western印迹分析和qPCR发现肝细胞癌组织中YAP的表达水平是配对的癌旁组织中YAP的2～4倍，YAP表达阳性的患者的5年生存率为36%，而YAP表达阴性的患者的5年生存率为58%。

7 肺 癌

肺癌的发病率较高，病死率最高，随着癌症靶向治疗的研究，YAP基因可能成为新的靶点。Wang等［13］通过免疫组化的方法检测了92例非小细胞型肺癌组织，其中30例(占33%)肺癌组织中YAP表达强阳性，且主要在细胞核中表达，而在20例正常肺组织中，有3例(占15%)组织中YAP表达强阳性，YAP表达水平与临床上肺癌的TNM肿瘤分期密切相关，非小细胞型肺癌组织中YAP表达阳性的患者生存率比YAP表达阴性的患者生存率低，肺腺癌组织比肺鳞状细胞癌组织的YAP表达水平高，并通过real-timePCR检测了A549和H157细胞系，发现A549细胞系中的YAP表达水平较低，H157细胞系中的YAP表达水平较高，通过使A549细胞系过表达YAP，细胞的生长速度约是对照组的4倍，通过敲除H157细胞系的YAP表达，细胞的生长速度约是对照组的1/2。通过免疫组化的方法研究人正常肺组织和肺腺癌组织中YAP在细胞核和细胞浆中的表达情况，发现在15例人正常肺组织中，1例(占7%)细胞核YAP染色为阳性，28例人肺腺癌组织中，15例(占54%)细胞核YAP染色为阳性，P＜0.01;15例人正常肺组织中，1例(占7%)胞浆中YAP染色为阳性，28例人肺腺癌组织中，24例(86%)胞浆中 YAP染色为阳性，P＜0.01。Cui等［14］研究了人肺腺癌和正常肺组织中YAP和Axl受体的表达情况，发现YAP和Axl受体在肺腺癌组织中的阳性率明显高于在正常肺组织中的阳性率，并通过体外抑制肺腺癌细胞系中YAP的表达，下调了Axl受体的表达，推断YAP通过下调Axl通路抑制肺腺癌细胞的增殖，YAP的基因可能成为治疗癌症的潜在靶点。Su等［15］检测了40例非小细胞肺癌及其周围正常肺组织中YAP的表达情况，28例(占70%)非小细胞肺癌组织中YAP表达阳性，在正常肺组织中只有3例(占7.5%)组织YAP表达阳性，而且YAP的表达与肿瘤的TNM分期有关。Kim等［16］研究了肺腺癌和肺鳞状细胞癌YAP的差异化表达，对66例肺腺癌进行单因素分析，发现YAP在细胞核内的高表达与cyclin A和丝裂素活化蛋白激酶的表达显著相关，通过多因素分析发现cyclin A的表达与细胞核内YAP表达独立相关，对102例肺鳞状细胞癌进行单因素分析，发现YAP在细胞浆中的表达与TNM分期(Ⅰ期)和组织学分级有关，通过多因素分析发现YAP在细胞浆中的表达是TNM低分期肺鳞状细胞癌的独立指示物，YAP这种不同的效应在鉴别肿瘤亚型中有重要作用。

8 乳腺癌

在我国女性所患恶性肿瘤中，乳腺癌的发病率最高，且5年生存率不高，研究乳腺癌发生和发展的分子机制，对寻求靶向治疗乳腺癌提供帮助。检测了乳房的正常组织、良性增生组织、原位导管癌组织和浸润性癌组织中YAP的表达水平，发现正常乳房组织肌上皮细胞胞核中YAP表达强阳性，腔上皮细胞胞浆中YAP表达较弱，在良性增生组织肌上皮细胞胞核中YAP表达强阳性，有些增生的腔上皮细胞中YAP表达呈阴性，原位导管癌组织肌上皮细胞胞核中YAP仍然阳性表达，而64%的形态改变的腔上皮细胞 YAP表达阴性，63%的浸润性癌组织YAP表达呈阴性，通过研究乳腺癌细胞系中YAP的作用，发现敲除YAP的细胞系凋亡受到抑制，细胞的游走和侵袭能力增强，抑制了细胞对紫杉醇的反应性，并增加了在裸鼠里的成瘤性，这也是第一篇表明YAP是肿瘤抑制因子的文章。Wang等［17］应用免疫组化技术检测了69例人乳腺癌组织，其中52例(占75.4%)存在 YAP表达，20例(占29%)为YAP过表达，通过体内和体外实验，得出YAP明显的促进细胞增殖，在YAP过表达时促进肿瘤形成和生长，抑制YAP的表达减少肿瘤的形成和生长。

9 宫颈癌

宫颈癌是最常发生的女性生殖道的恶性肿瘤，其发生严重影响患者的生活质量。通过免疫组化的方法检测了120例宫颈鳞癌组织、42例宫颈腺癌组织和22例正常宫颈上皮组织中YAP的表达情况，发现YAP很少在正常宫颈上皮组织中表达，在宫颈鳞癌组织中，YAP主要在细胞浆中表达，而在宫颈腺癌组织中，YAP在细胞浆和细胞核中都有表达，胞浆中YAP的表达情况与宫颈癌的组织学分级、淋巴结转移和复发有关。

10 卵巢癌

卵巢癌是病死率最高的女性生殖系统恶性肿瘤，对其分子机制的研究有利于其通过靶向治疗降低其发生率和病死率。Hall等［18］研究了YAP的表达水平与卵巢癌患者生存期的关系，发现卵巢癌组织中胞核内YAP表达水平高或者胞浆内YAP表达水平低，患者的生存期短，核内YAP表达水平高同时胞浆内YAP表达水平低的卵巢癌患者的5年生存率小于50%，过表达YAP的卵巢癌细胞系细胞增殖增加，抵抗顺铂诱导的细胞凋亡，促进细胞迁移，而YAP敲除的卵巢癌细胞对顺铂诱导的凋亡敏感性增加。Zhang等［19］对284例人卵巢癌组织中的YAP进行检测，仅有14%的组织在细胞核的染色中高水平表达，但细胞核中YAP高表达，预示卵巢癌预后差。

11 Ewing肉瘤

Ewing肉瘤是分化较差的骨和软组织肿瘤，主要发生在儿童和年轻人。多梳家族蛋白BMI-1具有避免细胞接触抑制的作用，BMI-1敲除的细胞其生长能力减小，同时Hippo信号通路是细胞接触抑制的重要通路，Hsu等［20］在研究在抑制Ewing肉瘤细胞接触抑制作用时，发现当细胞密度高时，敲除BMI-1的Ewing肉瘤细胞核和胞浆中YAP表达减少，并且敲除YAP的Ewing肉瘤细胞的增生能力明显减弱，得出YAP的持续表达是Ewing肉瘤生长和致瘤的重要因子。

本研究通过对各种不同组织来源的癌细胞中YAP的表达情况进行综述，旨在总结目前YAP在不同癌细胞中的表达情况，发现YAP在大多数肿瘤中的表达增加，并与肿瘤的形成有较强的相关性，为以后研究其他癌中YAP的意义提供参考，通过进一步研究Hippo信号通路中YAP上游的调节因子对YAP表达水平的调控机制，以阐明其在肿瘤形成和发展中的作用。

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