林荣攀 综述，温洪涛 审校

(郑州大学第一附属医院消化内科，河南郑州 450052）

Foxp3在肿瘤转移中的研究进展

林荣攀 综述，温洪涛 审校

(郑州大学第一附属医院消化内科，河南郑州 450052）

叉头框蛋白p3;调节性细胞;肿瘤转移

叉头框蛋白p3(fork head box p3，Foxp3）是叉头样转录因子家族的成员之一，其主要表达于CD4+CD5+调节性T细胞 (regulatory T cell，Treg），与该细胞的发育及生物学功能有密切的关系。Foxp3的表达与人类自身免疫系统疾病及多种类型肿瘤的发生、发展密切相关。现就Foxp3与CD4+CD5+Treg细胞关系及其在肿瘤转移中作用的研究进行综述。

1 Foxp3的发现历史

2001年，Brunkow 等［1］对 Scurfy小鼠(小鼠 Foxp3基因编码的蛋白质也称为Scurfy）研究时首次报道Foxp3。Wildin 等［2］和 Bennett等［3］提出人类 Foxp3基因与Scurfy小鼠Foxp3基因具有同源性，发现人Foxp3基因突变将导致IPEX综合征，表现为免疫功能失调、多发性内分泌病、肠病及X染色体连锁综合征。

2 Foxp3分子生物学基础

人的Foxp3基因位于 Xp11.23～q13.3，包含11个外显子和10个内含子，其cNDA全长1 869 bp。其表达产物为Foxp3蛋白，由431个氨基酸组成，含有3个区域，包括锌指结构域、亮氨酸拉链结构域、叉头状结构域，其中叉头状结构域与核定位及与DNA结合有关，其余结构域主要参与转录抑制，具体机制尚不清楚。

3 Foxp3与CD4+CD25+Treg细胞关系

CD4+CD25+Treg细胞主要来源于胸腺，其有2个方面功能:1）免疫无能性:在抗原刺激下自身很难扩增和繁殖;2）免疫抑制性:CD4+CD25+Treg细胞表面分子与T细胞相应受体结合，如CTLA-4与B7，激活下游路径而抑制T细胞功能;分泌多种细胞因子，如IL-10和 TGF-β，通过抑制 MHC 分子、CD80、CD86、IL-12直接抑制免疫细胞活性。Foxp3为Treg细胞特异性标志物，与Treg细胞的发育、分化及免疫抑制功能密切相关。Fontenot等［4］发现，高表达 Foxp3的转基因小鼠Treg细胞数量明显增加;Foxp3敲除小鼠缺乏独立的 Treg细胞。Fehérvari等［5］将从正常小鼠分离的Treg细胞注入Foxp3缺陷小鼠体内，结果发现能阻止这种小鼠自身免疫疾病的发生。Walker等［6］通过转基因技术使CD4+CD25+Treg细胞表达Foxp3，发现这些转染后的细胞获得了Treg细胞表型和功能。Foxp3在CD4+CD25+Treg功能上也发挥着重要作用，Fontenot等［4］研究使用了互补的途径证明Foxp3在CD4+CD25+Treg细胞发育和功能上的作用。由于Scurry小鼠发生了Foxp3基因的突变，导致CD4+T细胞介导的淋巴细胞增殖疾病，表现为恶病质和多器官淋巴细胞浸润，而给新生Scurfy小鼠转移CD4+CD25+Treg细胞却可以阻止淋巴细胞增殖病［7］。由此表明:Foxp3对CD4+CD25+Treg细胞发育、分化及免疫抑制功能上发挥了重要作用，与多种疾病的发生密切相关。

4 Foxp3与肿瘤转移的关系

近年来大量研究表明Foxp3与肿瘤发生、发展密切相关，一方面通过Treg细胞发挥免疫抑制作用，参与肿瘤的免疫逃逸，促进肿瘤的发展;另一方面，也可通过抑制原癌基因转录及激活抑癌基因转录发挥抗肿瘤作用。近年来研究发现Foxp3在肿瘤转移中也发挥着重要作用，Foxp3可能通过以下几种机制促进肿瘤转移:1）抑制前哨淋巴结免疫作用促进肿瘤转移。前哨淋巴结的概念由Morton等［8］在研究黑色素瘤时首次提出，指原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一批淋巴结。随着对前哨淋巴结的认识不断加深，近年来通过对前哨淋巴结进行病理检查确定手术范围的观点已得到公认，尤其在黑色素瘤、乳腺癌及胃癌手术中［8－14］。前哨淋巴结是机体对肿瘤产生免疫作用的第一批淋巴结器官［10］，当肿瘤发生后，树突状细胞将肿瘤抗原传递给淋巴结，刺激幼稚T细胞分化为辅助T细胞及细胞毒性T细胞而产生免疫反应，抑制肿瘤细胞转移。Shu等［10］的黑色素瘤及乳腺癌的研究提示，与非前哨淋巴结相比，前哨淋巴结内树突状细胞及T细胞明显减少，免疫作用减弱。Lee等［11］通过对胃癌术后原发灶及其周围淋巴结进行免疫化学染色，寻找CD4+CD5+Treg细胞密度与淋巴结转移的关系，而得出Foxp3可以抑制前哨淋巴结的抗肿瘤免疫作用，促进淋巴结转移 。Mansfield等［12］在研究乳腺癌患者前哨淋巴结与淋巴结转移关系时发现两者密切相关。然而在Matera等［13］的研究中却得出相反的结果:前哨淋巴结中低密度Foxp3与淋巴结转移有关;2）通过NF-κB 受体激活蛋的(receptor activator of NF-κB，RANK）发挥作用.RANK是NF-κB受体的活化因子，表达于破骨细胞膜上，NF-κB受体激活蛋白配体(receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）表达于成骨细胞及骨髓基质细胞上，生理条件下RANK与RANKL结合可促进破骨细胞的分化和激活，抑制破骨细胞的凋亡。RANK本身还具有促进肿瘤转移的作用，在乳腺癌及前列腺癌转移中可能通过激活IκB激酶促进转移［15］。且RANKL抗体—德尼单抗有抗骨转移的作用，较其他抗骨转移药物作用强［16］。Tan等［17］研究发现将乳腺癌细胞系MT2种植在缺乏部分T细胞及B细胞的小鼠，与其他小鼠相比，不表达CD4+T细胞的小鼠肿瘤原发灶体积大，肿瘤灶内erbB2、Foxp3及RANK少，且不发生转移，而将CD4+T细胞移植进入CD4－T细胞小鼠体内后，肿瘤灶内Foxp3及RANK表达明显增加，且发生转移 。而将RANK抗体注入小鼠体内后，不管将哪种免疫细胞移植入小鼠体内后，病灶都不发生转移。由此得出Foxp3+T细胞可能通过RANKRANKL促进肿瘤转移;3）作用于免疫细胞。肿瘤组织中有大量白细胞浸润，有些白细胞如CTL细胞及NK细胞有抗肿瘤作用，而肥大细胞、巨噬细胞等既有抗肿瘤作用，也有促进肿瘤发展作用［19］。其中NK细胞还具有抑制肿瘤转移的作用［20］。Olkhanud等［21］发现患有乳腺癌小鼠的肺组织内大量分泌胸腺活化调节趋化因子 (thymus activation regulated chemokine，TARC）和巨噬细胞源趋化因子(macrophage derived chemokine，MDC），而肿瘤本身及 CD4+CD5+Treg细胞可表达TARC和MDC相对应的抗体CCR4，受趋化因子的作用向肺转移组织移动，Treg细胞抑制肺组织免疫能力，诱导NK细胞灭活，且体外实验发现把Treg细胞与NK细胞在同一种培养基内培养，NK细胞大量凋亡。CD4+CD5+Treg细胞分泌βGBP杀死NK细胞及效应T细胞而发挥抗肿瘤转移作用［22］。

5 结语

Foxp3是FOX转录因子家族成员之一，是Treg细胞特异性标志物，Treg细胞参与肿瘤的免疫逃避，Foxp3与肿瘤的发生、发展密切相关 。随着对Foxp3研究的深入，其可能成为判断肿瘤浸润、转移及预后的重要指标和抗肿瘤及抗肿瘤转移的重要靶点。

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10.3969/j.issn.1673-5412.2013.02.028

R730.3

A

1673－5412(2013）02－0168－03

林荣攀 (1987－），男，硕士在读，主要从事消化系统肿瘤基础与临床研究。E-mail:20065120318@sohu.com

温洪涛(1968－），男，主任医师，主要从事消化系统肿瘤基础与临床研究。E-mail:wenhongtao68@163.com

2012－11－20）