徐彬滨刘艳飞* 金 亮

（1 中南大学，湖南 长沙 410083；2 湖南千金协力药业有限公司，湖南 株洲 412007）

崩解剂的加入方法对恩替卡韦分散片分散均匀性的影响

徐彬滨1,2刘艳飞1* 金 亮1,2

（1 中南大学，湖南 长沙 410083；2 湖南千金协力药业有限公司，湖南 株洲 412007）

目的 研究内加法，内外加法，外加法3种加入崩解剂的不同方法，对恩替卡韦分散片的分散均匀性的影响。方法 通过测定不同加入方法的片剂完全崩解的时间来选择合适的崩解剂加入方法。结果 内外加法方式加入崩解剂，做成的分散片合理稳定，分散均匀性好。结论 崩解剂加入方法的不同，对恩替卡韦分散片分散均匀性影响显著。

崩解剂；恩替卡韦；分散片；分散均匀性

乙型病毒性肝炎是严重影响我国人民身体健康的传染病，我国是乙肝多发区，病毒携带者占总人口的10%左右[1]。恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物，在体内通过抑制HBV-DNA多聚酶，发挥抗病毒作用[2]。恩替卡韦是一种安全性比较高的治疗乙型肝炎的有效药物，由于活性成份恩替卡韦含量很低，仅为0.5%左右，因此将其制成分散片后，更能提高生物利用度。抗病毒治疗是治疗慢性乙型肝炎关键，恩替卡韦以抗病毒活性强，不易产生耐药性的优势被临床广泛应用[3]。因此，我们在众多崩解剂中选择了羟丙基纤维素作为崩解剂，具有很大的表面积和孔隙率，有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率为500%～700%[4]。本文研究恩替卡韦分散片中崩解剂的加入方法，优化制备工艺。

1 材料、仪器

BS 210S型电子天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司），恩替卡韦（湖南千金协力药业有限公司，批号：20120601），甘露醇（广西南宁化学制药有限公司），淀粉（湘潭县淀粉制品厂），聚维酮K30，羟丙纤维素， 微粉硅胶，硬脂酸镁（湖州展望化学药业有限公司）。

2 制备与方法

2.1 备料

恩替卡韦粉碎过100目筛，羟丙纤维素作为崩解剂，其他辅料均过100目筛备用，配制5%聚维酮K30水溶液做粘合剂备用。

2.2 制备工艺

2.2.1 内加法

按处方量称取原、辅料。将甘露醇、淀粉和羟丙纤维素混匀制成混合辅料，按等量递增法加入处方量的恩替卡韦，用5%聚维酮K30水溶液制成软材，用24目筛制湿颗粒，湿颗粒于55℃干燥3h，干燥后稍放凉，用24目筛整粒，加入微粉硅胶和硬脂酸镁总混均匀。ф6 mm浅凹型冲模压片，每片含恩替卡韦0.5 mg。

2.2.2 内外加法

将甘露醇、淀粉和半量的羟丙纤维素混匀制成混合辅料，按等量递增法加入处方量的恩替卡韦，制软材，干燥，整粒，再将另一半量的羟丙纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁加入干颗粒中总混后压片。

2.2.3 外加法

将甘露醇、淀粉混匀制成混合辅料，按等量递增法加入处方量的恩替卡韦，制软材，制粒，干燥，整粒，再加入羟丙纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁总混后压片。

3 检查项目及测定方法

3.1 颗粒流动性

通常用休止角测定的方法来观察颗粒流动性。休止角是粉体堆积层的自由斜面也水平面所形成的最大角[4]。休止角≤40°时，流动性较好，适合大生产需求。

3.2 脆碎度

取本品，照片剂脆碎度检查方法检验[5]，减失重量不得过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉末的片。

3.3 溶出度

取本品，照溶出度测定法[5]，以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（用氢氧化钠溶液调pH为6.8）1000mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15min时吸取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取恩替卡韦对照品适量，用溶出介质溶解并稀释制成每1mL中约含0.5μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法[5]测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水（8∶92）为流动相，流速为每分钟1.0mL，检测波长为254nm，对照品溶液连续重复进样6次，其峰面积的RSD应＜2.0%。分别量取供试品溶液和对照品溶液各100μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量，限度为标示量的80%，应符合规定。

3.4 分散均匀性

参照分散均匀性检查方法[5]，取分散片6片，置250 mL烧杯中，加15～25℃的水100mL，振摇3分钟，测定全部崩解并通过2号筛的时间。

4 实验结果

见表1。

表1 颗粒流动性、片面外观、溶出度、完全崩解过筛所用时间的测定结果

从检测结果来看，三种崩解剂的加入方式所得到的颗粒流动性均较好，片面外观光滑整齐，适合大生产需求，溶出度尽管也合格，但数据显示，内外加法的溶出度更高；由于对完全崩解分散时间是我们考察的重点，因此这一项目均平行做了2个样，从结果分析，内外加法＜外加法＜内加法。内外加法的崩解时间明显优于其他两种加入方法1min左右即能迅速崩解，而内加法超过了限度3min，属于崩解超限；外加法虽然在合格时间范围内，但崩解的时间与规定的时间太接近，很容易造成不合格。

5 结 论

分散片制备过程中，崩解剂的选择和加入方式是关键，适合的崩解剂能更好的发挥药效，提高生物利用度。文中所选择的崩解剂是羟丙基纤维素，相比较其他崩解剂如：羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素更合适，它具有强烈的亲水性，遇水迅速进入片心，立刻崩解，使得恩替卡韦分散片进入体内后能迅速释药，发挥药效。内外加法加入崩解剂亦是分散片工艺中经常使用的方法，使得片剂的崩解既发生在颗粒的内部，又发生在颗粒之间，从而达到较好的崩解效果。溶出度测定结果也显示，内外加法得到的制剂溶出度更高，同时压片时发现，羟丙基纤维素容易使片剂成型，压片出来后硬度合适，片面美观光洁，因此它的加入不但起崩解的同时还可提高产品质量，适应于大生产需求。

[1] 龙绍芬,黎铁斌.乙肝两对半定量检测结果分析[J].实验与检验医学,2012,30(2):187-188.

[2] 邓丽宁,侯宏波,李纯平,等.恩替卡韦治疗乙型肝炎肝纤维化的临床观察[J].中国煤炭工业医学杂志,2008,7(58):237-238.

[3] 杨智刚,李勇富,张流,等.恩替卡韦分散片与恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的对比研究[J].白求恩军医学院学报,2012,4(10):110-111.

[4] 崔福德.药剂学[M].北京:人民卫生出版社,2011:130-331.

[5] 国家药典委员会.中国药典2010年版[S]..北京:中国医药科技出版社,2010.

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1671-8194（2013）24-0068-02

*通讯作者：E-mail：liuyf@mail.csu.cn