蔡国强 谢春苗 吴 岗 金 鑫

（上海现代制药股份有限公司，上海 201807）

替米沙坦片的制剂工艺研究

蔡国强 谢春苗 吴 岗 金 鑫

（上海现代制药股份有限公司，上海 201807）

目的 本次工艺研究以替米沙坦原料成盐工艺方法改进，达到替米沙坦原料成盐后直接混合制粒使制剂生产更加符合大生产的工艺要求，并且使产品在溶出度、稳定性、均一性和合法性方面更加符合法规要求。替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素II受体（ATI）拮抗剂，在临床上主要用于治疗原发性高血压。由于替米沙坦是疏水性物质，不溶于水，溶出速度慢，生物利用度低。为了提高水溶性，我们将替米沙坦原料制成钠盐，提高生物利用度。结论 本实验通过替米沙坦原料成盐工艺的改进然后采取成盐后直接湿法制粒的方法，提高了溶出度，简化了操作工艺，并且成品质量完全符合质量标准。

替米沙坦；生产工艺；体外溶出度

1 目 的

通过替米沙坦原料成盐生产工艺的筛选及替米沙坦片处方筛选并对优选处方的崩解度，体外溶出度进行实验。

2 试验准备与设计

2.1 检验设备的选择

①XS205DU天平，瑞士梅特勒托利多公司；②LC-20A高效液相色谱仪，日本岛津公司；③UV-2450紫外分光光度计，日本岛津公司；④V20卡尔费休水分测定仪，瑞士梅特勒托利多公司；⑤RCZ-6C3溶出仪，上海黄海药检有限公司；⑥CS-2脆碎度，天津国铭医药设备有限公司；⑦YPD-200C片剂硬度仪，上海黄海药检有限公司。

2.2 剂型的选择，是保证药品安全有效、质量稳定的前提条件之一。本次研究选择片剂作为替米沙坦的剂型，因为片剂外观光滑、剂量准确、含量均匀、化学稳定性好、携带方便。

2.3 试验设计，利用正交试验设计，正交法是利用排列整齐的表——正交表来对试验进行整体设计，综合比较，统计分析，实现通过少数的试验次数找到较好的生产条件，以达到最高生产工艺效果。

2.4 辅料选择，由于替米沙坦粉末轻、粘，导致可压性差。我们选择微晶纤维素作为填充剂。葡甲胺作为增溶剂。氢氧化钠既可以增加替米沙坦的溶解度又可以调节pH值，减少因替米沙坦溶于胃酸后降低了胃液的pH值而造成的胃粘膜刺激等副反应。新型辅料羧甲基淀粉钠、微粉硅胶用作崩解剂。硬脂酸镁用作润滑剂。这些辅料可压性、流动性良好，用在处方中便于压片工艺的选择。

2.5 工艺过程设计。氢氧化钠溶于水后与替米沙坦的乙醇混悬液成盐，加入其他辅料混合制粒后干燥，干燥结束后加入润滑剂，压片，包装。

3 正交试验情况

在实验中证实，替米沙坦的确如文献所记载，在水、盐酸中相当难溶，在碱、甲醇、氯仿中溶解。药物溶出度是考察药物是否被人体充分吸收利用最重要的指标。所以试验时以溶出度为主要观察对象。

在处方固定的情况下，我们通过前期试验工作后，确定用氢氧化钠溶于水后与替米沙坦的乙醇混悬液成盐，再加入处方量PVPk30搅拌溶解后加入辅料混合制粒后干燥，干燥结束后加入润滑剂的方法来观察替米沙坦片的溶出度变化。本次试验选择药品规格为40mg/片，冲模为9.0mm的圆型浅凹冲。

3.1 工艺为氢氧化钠溶于水后与替米沙坦的乙醇混悬液成盐，加入其他辅料混合制粒后干燥，干燥结束后加入润滑剂，压片，包装。见表1。

表1 氢氧化钠加入成盐不同比例下的溶出度曲线

从试验中很容易看出替米沙坦成盐反应越充分，溶出度越好。为了让溶出度更好，我们在确保替米沙坦成盐反应充分的情况下，对处方中崩解剂羧甲基淀粉钠、微粉硅胶的使用做适当调整，再观察溶出度变化情况。

3.2 工艺为氢氧化钠溶于水后与替米沙坦的乙醇溶液混悬液成盐，成盐后溶液澄清，加入其他辅料（从中取出部分羧甲基淀粉钠待用）混合制粒后干燥，干燥结束后加入润滑剂和取出的羧甲基淀粉钠，压片，包装。见表2。

3.3 工艺为氢氧化钠溶于水后与替米沙坦的乙醇溶液混悬液成盐，成盐至终点后溶液澄清，加入其他辅料（从中取出部分的微粉硅胶待用）混合制粒后干燥，干燥结束后加入润滑剂和取出的微粉硅胶，压片，包装。

表2 在羧甲基淀粉钠外加不同比例下的溶出度曲线

表3 在微粉硅胶不同比例下的溶出度曲线

4 分析与结果

由表1～3数据可见，各因素对片剂溶出影响大小次序为表1：C＞B＞A；表2：C＞B＞A；表3：C＞B＞A。在本实验所选择的因素及水平下，以溶出度可压性片面光洁为指标，最佳处方为表1～3的C，因此、最终确定成盐处方氢氧化钠为替米沙坦原料量的7.5%、辅料崩介剂为处方量的8%、辅料崩解剂、助流剂及增粘剂微粉硅胶为处方量的8%。

通过正交试验观察不难发现，工艺3的溶出度情况最理想，在微粉硅胶不同比例下的溶出度都很好。用微粉硅胶外加10%的方法经过几次重复试验，重现性好。通过加速试验，长期稳定性试验，溶出度保持在95%左右。在考验过程中，对重量差异、脆碎度、水分、含量均匀度、有关物质等进行同步分析，全部符合质量标准，与原始数据相比，无明显变化。

5 结论与讨论

通过试验，替米沙坦片的溶出度跟它的成盐程度密切相关，只有在成盐反应充分至终点的情况下溶出度才最好。

新型辅料优质崩解剂羧甲基淀粉钠、通过对一些常用药用崩解剂进行材料流动性、粒度大小、松密度、吸水性、吸水膨胀性等物理性能以及在固体制剂中的应用的比较实验[1]，结果表明羧甲淀粉钠崩解性能较好。是一种能广泛应用的药用崩解剂，用羧甲淀粉钠压制的替米沙坦片溶出度明显增加。

干燥黏合剂和崩解剂微粉硅胶能加快替米沙坦片的崩解，提高它的溶出度[2]。在生产过程中取8%微粉硅胶在总混时加入，崩解最快，溶出度也最高，并且片剂的可压性、颗粒的流动性好，片面光洁耐磨性好，且重现性最好。用湿法制粒压片的方法，简化了生产过程，更适合生产车间大批量生产，生产出的替米沙坦片的质量稳定可靠，符合质量要求。目前用此法已经大批量生产几年，产品有效性、稳定性、均一性和合法性都很好。

[1] 沈慧风,任麒.药用崩解剂性能比较及应用[J].中国医药工业杂志,1997,28(12):541-542.

[2] 王乐云.替米沙坦成盐工艺[P].专利号CW102532033A.2012-07-04.

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1671-8194（2013）25-0073-02