邹 敏 王桂芳 陈慧平

（河南省郑州市医药科学研究院，河南 郑州 450052）

对氟苯肼盐酸盐的合成

邹 敏 王桂芳 陈慧平

（河南省郑州市医药科学研究院，河南 郑州 450052）

对氟苯胺经重氮化、亚硫酸钠还原、水解、酸析、纯化制得高纯度对氟苯肼盐酸盐，考察了各种影响反应的因素，优化了还原、酸析等工艺条件，收率95.1%，纯度98.7%。该方法具有操作简便、反应时间短、易于放大制备等优点。

对氟苯肼盐酸盐；中间体；合成

含氟化合物因具特殊的物理化学性质引起广泛关注，对氟苯肼盐酸盐（1）（ 4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride 1）是一种重要的医药中间体[1]。对氟苯肼盐酸盐可采用过量的氯化亚锡及浓盐酸饱和溶液在-10℃左右还原重氮液制得[2,3]，该法收率较低，试剂昂贵；也可以将氯化重氮苯（2）用亚硫酸氢钠先还原成对氟苯肼N，N-二磺酸盐（4），再经盐酸水解得到1[4,5]，但其工艺存在一些不足之处，收率也有待提高，仍需进一步对其进行研究和改进。结合文献报道和生产实际，本文以对氟苯胺为原料（2）经重氮化后，采用亚硫酸钠作为还原剂，并与过量的盐酸反应以提供下一步所需的亚硫酸，同时，过量的盐酸又可稳定队氟苯胺盐酸盐和重氮盐。考察了各种影响反应的因素后发现，不需繁琐的升温控温，重氮液（2）在70℃下还原、水解产率最高，优化了还原、酸析等工艺条件，制得了高纯度1，收率95.1%。该方法具有操作简便、反应时间短、易于放大制备等优点。反应路线见图1。

图1 对氟苯肼盐酸盐的合成路线

1 重氮化

在装有恒压滴液漏斗、温度计的500mL三颈瓶中，30 mL水，15mL（0.2 mol）对氟苯胺，滴加50 mL质量分数为36%的浓HCl，升至30℃搅拌0.5 h，制得对氟苯胺盐酸盐溶液，冰浴降至0～5 ℃，称15.8 g（0.23 mol）亚硝酸钠加入少量蒸馏水溶解，液面下加入对氟苯胺盐酸盐溶液，至淀粉碘化钾试纸微蓝色时停止滴加，搅拌0.5 h，停止反应，然后抽滤除去沉淀物，得到淡黄色重氮液2。

2 还原、水解、酸析

在装有温度计、回流冷凝器的500 mL三颈瓶中，，加入63 g（0.45 mol）亚硫酸钠，80mL蒸馏水搅拌溶解，将上述重氮液滴入此三颈瓶中，加热至70 ℃，并搅拌3 h，制得化合物3，然后加入3g活性炭，继续保温0.5 h 后过滤至另一三颈瓶中，加入24 mL质量分数为36%浓盐酸水解制得中间产物4，搅拌1 h，停止反应，冷却，冷却过程中不断有白色固体产生，抽滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，得到1粗品。

3 纯 化

将1粗品溶解于70mL水中，用氢氧化钠水溶液调解PH=10，不断有固体析出，冷却，抽滤得对氟苯肼，在三颈瓶中加入120 mL 水将其溶解，升温到70 ℃加入质量分数20%～25% 的盐酸至pH=1～2，析出目标产物1，过滤后减压干燥得白色固体30.8 g ，产率95.1%，HPLC测定含量≥98.7%，1（30g，92.3%），mp 261～262℃（分解）[文献（Aldrich，2003-2004. 920）：250℃（分解）]。IR、1HNMR 检测符合结构特征。

[1] ElAshry ESH,Rahman MA,Labib GH,et al.Synthesis of p-fluorophenylflavazoles fromdehydro-d-isoascorbic acid[J].Carbohydr Res,1986,9∶339-342.

[2] Brown FC,Bradsher CK,Moser BF,et al.Structure and antimicrobial activity of the 3-aminorhodanines[J].J Org Chem,1959,24∶1056-1060.

[3] Hunsberger IM,Shaw ER,Fugger J,et al.The preparation of substituted hydrazines.Ⅳ.Arylhydrazines via conventional methods[J]. J Org Chem,1956,21(4)∶394-399.

[4] 江程,尤启冬,阮秀琴,等.对氟苯肼盐酸盐的简便合成[J].中国医药工业杂志,2005,36(3)∶137.

[5] 贾宏新,葛春华,陈敏,等.对氟苯肼的合成[J].辽宁大学学报,1998, 25(3)∶222.

Synthesis of 4-Fluorophenylhydrazine Hydrochloride

ZOU Min,WANG Gui-fang,CHEN Hui-ping

(Henan Academy of Medical and Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou 450052, China)

4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride of high purity was synthesized via diazotization, Reduction, acid eduction Purification. Technical way of Reduction, hydrolysis and acid eduction was were optimized after study of influencing factors of synthesis reaction The yield of 4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride can reach 95.1% with the purity of 99.2%.This method provides several advantages such as easy operation, short reaction time and being

4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride; Intermediate; Synthesis

R914.5

A

1671-8194（2013）13-0390-01