向金峰

（河南省南阳市中心医院小儿血液科，河南 南阳 473000）

血清铁蛋白检测在噬血细胞综合征患儿疗效评价和复发预测中的作用

向金峰

（河南省南阳市中心医院小儿血液科，河南 南阳 473000）

目的 探讨血清铁蛋白（SF）在噬血细胞综合征（HLH）患儿病情监测中的作用。方法 回顾性分析2006年5月至2011年5月本院儿科收治的50例初诊HLH住院患儿临床资料,应用放射免疫分析法治疗前、复发时、治疗后检测50例HLH患儿SF水平，HLH患儿全部采用HLH-04治疗方案,比较各组治疗前后SF水平。结果 ①CR患儿35例中15例复发，复发时SF再次增高，与CR时SF水平比较差异有统计学意义（P＜0.01）。②复发时SF水平异常增高,与缓解组相比较差异有统计学意义（P＜0.01）。血清铁蛋白水平升高与复发之间相关性分析，r=0.068。结论 ①血清铁蛋白（SF）水平升高对HLH具有的病情监测价值，血清铁蛋白（SF）水平越高，HLH复发可能性越大；②监测HLH患儿SF水平有助于病情判断，其值变化与病情活动度有关，且对临床疗效有评价作用。

噬血细胞综合征；血清铁蛋白；复发预测

继发性噬血细胞综合征（secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）是单核-巨噬细胞系统反应性增生的组织细胞病。是由多种致病因素导致的一种炎性风暴，进而引起多脏器浸润及全血细胞减少[1]。目前继发性HLH的文献报道病例数逐年上升，但对疗效和病情监测的文章却不多。血清铁蛋白（SF）是诊断HLH的重要指标之一。因此，我们通过本研究探讨血清铁蛋白（SF）在继发性HLH疗效评估及复发预测中的意义，可以更早的预计疾病的转归。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2006年5月至2011年5月本院儿科初诊HLH住院患儿50例，符合国际组织细胞协会HLH-04方案诊断标准[2]，近3周无铁剂等用药史。男32例，女18例；平均年龄5.2岁（1岁5个月～13岁6个月）。均进行HLH相关基因的检测，未监测到家族性HLH相关基因，例如PRF或SAP基因突变。均无HLH家族史，其中病毒相关性HLH共 32例，肺炎支原体感染、沙眼衣原体感染及淋巴瘤相关HLH各2例，表皮葡萄球菌感染、SLE相关HLH各1例，病因不明4例。健康对照组50例为同期门诊健康体检儿童。男30例，女20例；平均年龄4.8岁（1～13岁）。家长均知情同意。

1.2 治疗方案[3]

治疗组患儿确诊后均采用HLH-04方案，并对症治疗。治疗后，临床症状明显消失，实验室检查正常，包括影像学和骨髓噬血细胞检查消失为完全缓解（CR）。复发的标准：患儿获得完全缓解或暂时性缓解后再次出现以下中3条以上：发热，脾脏增大，血清铁蛋白增高，骨髓见吞噬细胞，三酰甘油血症或低纤维蛋白原血症。因我院无法检测可溶性白介素-2受体，故此项诊断标准无法应用。

1.3 随诊

患儿50例中15例复发，经治疗15例复发患儿2例未获得再次缓解，1例病情进展，死亡，1例放弃后死亡。

1.4 SF检测方法

HLH患儿于治疗前及治疗2～8周每周期VP-16化疗骨髓抑制恢复后，应用放射免疫分析法检测SF，SF试剂盒购自上海瑞齐生物科技有限公司。同时行骨髓细胞学检查评价疗效，复发患儿于再次化疗前检测，健康对照组清晨空腹抽静脉血，分离血清，采用放射免疫分析法测定SF（正常参考值：28～397ng/mL）。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 HLH患儿缓解组与未缓解组治疗前SF水平比较：缓解组治疗前SF水平[（1662.86±644.93）ng/mL]低于未缓解组[（1960.00±537.77）ng/mL]，二组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.2 HLH患儿治疗前后SF水平变化：50例治疗组治疗后4周、8周后SF水平较治疗前显著下降，治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.01）；见表1。

表1 SF水平在治疗前后缓解组与未缓解组间的比较（）

表1 SF水平在治疗前后缓解组与未缓解组间的比较（）

注：两组比较①P＜0.05，差异有统计学意义，②P＞0.05，差异无统计学意义。

铁蛋白(ng/mL)治疗前治疗后4周治疗后8周缓解组(n=35)1662.86±644.93450±169.45141.48±58.95未缓解组(n=15)1960.00±537.772256±97.382403.50±13.80 t值-1.306-14.403-17.202 P值0.001①0.001①0.001②

2.3 复发患儿SF水平变化：复发前SF水平增高，均＞397ng/mL，复发时SF水平异常增高，3556±65.35ng/mL，与缓解组相比较差异有统计学意义（P＜0.01）。血清铁蛋白水平升高与复发之间相关性分析，r=0.068。

3 讨 论

HLH分为原发性和继发性两类。继发性HLH的发病率明显高于原发性。继发性HLH的常见病因有病毒、细菌、真菌、寄生虫感染等。此外，还有恶性血液病、风湿性疾病、器官移植后接受免疫抑制治疗及药物。

HLH-2004年国际组织细胞协会公布的最新诊断标准即HLH-2004，分子生物学诊断符合HLH或者所定指标8条中5条符合即可诊断为HLH。

Switala IR 等论证了血清铁蛋白是除了血常规、临床表现和骨髓检测之外唯一的、最经济帮助诊断HLH的实验室指标，尤其在经济欠发达地区。SF是一种急性时相反应蛋白，机体发生炎症反应时巨噬细胞活化，并且铁蛋白合成增加。HLH过程中血清铁蛋白升高的原因可能为：①炎症因子诱导使转化为铁蛋白结合态增多，从而导致SF升高。②过度炎症反应导致多脏器损伤，使组织细胞中的铁蛋白释放到血清中，引起SF升高。③大量活化的细胞吞噬红细胞，将铁释放到循环中，从而提高铁蛋白水平。④铁蛋白受体表达下降，铁蛋白不能清除等。

目前HLH-2004方案的实施及推广，将HLH的生存率从1983年的5%提高到了55%，但仍有相当一部分患者在治疗早期及维持阶段死亡。因HLH本身容易复发，甚至长期处于疾病活动状态，故寻找其复发或活动的指标，进行监测并预测复发对于临床疾病评估病情及判断预后具有重要意义。

在一项关于儿童的研究表明血清铁蛋白水平高于10000ug/L对于HLH诊断的敏感度是90%，特异度为96%[。本研究中发现，缓解组治疗前SF水平低于未缓解组，二组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。提示治疗前SF水平可能与预后有一定相关性；治疗组检测的SF高于治疗后，缓解组患儿35例中15例复发，复发前均高于正常，复发时SF明显增高，与CR时SF水平比较差异有统计学意义（P＜0.01）。这与临床病情恢复一致。可能的原因是疾病恶化患者自身炎症反应不断放大，导致血清铁蛋白水平不断升高。

综上所述，本研究中发现血清铁蛋白水平升高与复发之间相关性分析，r=0.068，提示成正相关，所以可认为治疗后血清铁蛋白水平的高低继发性HLH判断复发的灵敏的指标之一。

[1] Janka GE.Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytoSFs[J].Eur J Pediatr,2007,166(2):95-109.

[2] Henter JI,Horne AC,AricoM,et al.HLH-2004: diagnostic and Therapeutic Guidelines forHemophagocytic LymphohistiocytoSFs[J].Pediatr Blood Cancer,2007,48(2):124-131.

[3] 王昭,王旖旎,冯翠翠,等.NK细胞活性和血清可溶性CD25水平检测在继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的诊断中的意义[J].中国实验血液学杂志,2008,16(5):1154-1157.

Role of Serum Ferritin on Evaluation of Therapeutic Effect and Monitoring of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children

XIANG Jin-feng
(Department of Pediatric Hematology, Nanyang Central Hospital, Nanyang 473000, China)

Objective To investigate the role of serum ferritin (SF) on evaluation of monitoring in children with hemophagocytic lymphohistiocytosis(HLH). Methods Fifty children with HLH from May 2006 to May 2011 were retrospectively analyzed in the Central Hospital of Nanyang City. The levels of SF were detected regularly by radio-immunoassay in 50 children with HLH.All children applied scheme of HLH-04.The levels of SF before and after treatment were compared, and to discuss the clinical value of SF. Results ①Seven cases with CR recurrenced. The levels of SF increased again when recurrence, which were significantly different with those of CR(P＜0.01).②The relation of SF and recurrence is r=0.068.Conclusions ①SF is a valuable marker for the evaluation of therapeutic effect of HLH. The SF level washigher, the bigger was reliability for the evaluation of therapeutic effect of HLH.②The detecting of SF not only play an importent role in the diagnosis, but also in monitoring recurrence and curative effect assessment of hemophagocytic lymphohistiocytosis.

Hemophagocytic lymphohistiocytosis; Serum ferritin; Monitoring recurrence

R725.5

B

1671-8194（2013）19-0055-02