潘冬梅，郑 勇，刘清华，王璐璐，黎永军，叶 静，马雅静，刘 敏，左维泽，罗 新，韩岩智，郭 丽，徐艳秋

(1石河子大学医学院，新疆石河子832000;2石河子大学医学院第一附属医院)

肝纤维化是肝脏受到慢性损伤后的一种修复反应，是多种慢性肝病共有的病理改变，其显著特征为细胞外基质合成增多而降解相对减少，导致其在肝内过多沉积［1］。肝纤维化是肝硬化演变发展的重要阶段，是慢性肝病向肝硬化发展的必经环节，因此，延缓和阻止肝纤维化的发生、发展是治疗肝硬化的关键。动物实验研究表明，大蒜素具有抗肝纤维化的作用，但尚缺乏随机、对照、多中心的临床研究依据。本研究初步探讨大蒜素对肝纤维化的治疗价值，为大蒜素治疗肝硬化的临床应用提供实践依据。

1 资料与方法

1．1 临床资料 选取2011年1月～2012年3月在石河子大学医学院第一附属医院消化内科住院治疗的肝硬化患者46例，男27例、女19例，年龄18～70(50．75±16．42)岁。纳入标准:①符合第12版《实用内科学》中肝硬化的诊断标准;②Child-Pugh分级达到A、B级;③估计生存期超过12个月;④年龄18～70岁;⑤经常规内科治疗不能有效控制肝功能损害;⑥未合并主要器官疾病及功能障碍，血、尿、粪常规及心、肺、肾功能基本正常，肌酐(CRE)≤1．5 ULN;⑦白细胞计数(WBC)≥2 000/mm3，中性粒细胞计数(NEU)≥1 500/mm3，血红蛋白(Hb)≥8 g/L;⑧自愿接受本方案治疗、依从性好。排除乙型肝炎处于活动期、患精神障碍、严重感染、凝血功能严重异常及研究者认为不适宜的其他情况者。按照随机、对照、开放的原则，将合格病例分为对照组(22例)和试验组(24例)。治疗及随访周期均为2周。试验组失访2例，最终样本量22例;对照组失访2例，最终样本量20例。两组患者在性别、年龄、临床表现、Child-Pugh分级及实验室检查指标等方面具有可比性。

1．2 方法

1．2．1 治疗方法 对照组采用内科综合治疗，包括一般治疗、保肝抗纤维化治疗、腹水治疗及并发症处理;试验组在内科综合治疗基础上加用大蒜素胶囊口服(80 mg，3 次/d)。

1．2．2 观察指标 治疗前及治疗2周后采集患者血液，检测下列指标:①肝功能:谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、γ-谷氨酰胺转移酶(GGT)、总胆红素(TBIL)、碱性磷酸酶(ALP)、总蛋白(TP)、胆汁酸(BA)、乳酸脱氢酶(LDH);②肝纤维化四项:透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原氨基端肽(PⅢP)、Ⅳ型胶原(CⅣ)、层粘连蛋白(LN);③凝血四项:凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血激酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FG)。

1．2．3 统计学方法 采用SPSS17．0统计软件。数据以±s表示，计量资料先进行正态性检验，符合正态分布且方差齐性者采用方差分析及t检验，不符合正态性分布者或方差齐性者采用秩和检验。P≤0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 两组治疗前后肝功能变化 见表1。

2．2 两组治疗前后肝纤维化指标变化 见表2。

2．3 两组治疗前后凝血四项水平变化 见表3。

表1 两组治疗前后肝功能变化±s)

表1 两组治疗前后肝功能变化±s)

注:与对照组治疗后比较，*P＜0．05;与本组治疗前比较，#P＜0．01

组别 n ALT(U/L) AST(U/L) TBIL(μmol/L) GGT(U/L) ALP(U/L) TP(g/L) LDH(U/L) BA(μmol/L)对照组20治疗前 53．05 ±23．44 69．26 ±32．59 36．22 ±10．75 45．32 ±16．10 116．17 ±42．62 31．45 ±6．67 214．25 ±47．60 78．25 ±20．99治疗后 58．87 ±21．24 61．40 ±25．85 31．42 ±12．41 54．77 ±18．46 106．92 ±34．27 32．14 ±6．31 116．37 ±36．71 43．21 ±14．89试验组 22治疗前 51．86 ±22．94 72．19 ±31．40 33．89 ± 8．96 46．40 ±13．20 110．45 ±38．48 30．38 ±7．82 217．60 ±45．93 79．18 ±23．06治疗后 56．82 ±23．90 57．76 ±25．92* 29．36 ±12．53 52．27 ±16．76 108．45 ±24．96 32．56 ±6．89 110．45 ±34．96#35．70 ±10．41*

表2 两组治疗前后肝纤维化指标变化±s)

表2 两组治疗前后肝纤维化指标变化±s)

注:与对照组治疗后比较，*P＜0．05;与本组治疗前比较，#P＜0．05

组别 n HA(ng/mL) PⅢP(ng/mL) CⅣ(ng/mL) LN(ng/mL)对照组20治疗前 602．94 ±140．77 21．69 ±10．74 115．84 ±28．62 105．06 ±27．13治疗后 453．66 ±128．26 19．92 ± 7．59 84．63 ±24．19 83．33 ±25．97试验组 22治疗前 590．07 ±104．34 22．84 ± 8．32 116．14 ±34．97 113．74 ±29．28治疗后 407．90 ±114．09# 18．20 ± 6．88# 73．84 ±21．11# 56．63 ±27．84*

表3 两组治疗前后凝血四项水平变化±s)

表3 两组治疗前后凝血四项水平变化±s)

注:与对照组治疗后比较，*P＜0．05;与本组治疗前比较，#P＜0．05

组别 n PT(s) APTT(s) TT(s) FG(g/L)对照组20治疗前 15．12 ±2．59 39．32 ±8．34 17．12 ±2．71 2．24 ±0．84治疗后 15．53 ±2．30 41．03 ±6．83 17．46 ±2．87 2．26 ±0．71试验组 22治疗前 15．83 ±2．87 39．60 ±6．56 16．98 ±2．24 2．01 ±0．79治疗后 16．74 ±3．76 45．69 ±7．95*#17．63 ±2．00 2．46 ±0．81

3 讨论

大蒜素又名大蒜新素，化学名二烯丙基三硫化物，是百合科葱属植物蒜鳞茎中的主要有效成分，被誉为天然广谱抗生素。它不仅杀菌力强、抗菌谱广，而且具有抗肿瘤、降胆固醇、抗血小板聚集、护肝等多种作用［2～4］。大蒜素作为从天然药物中提取分离出的一个单体化合物，具有易得、易合成、结构简单、生物活性明显、治疗范围广泛、不良反应小的特点。随着国内外学者在分子水平上对大蒜素作用机制的研究以及大蒜素制剂的不断研究和开发，大蒜素在临床上的应用越来越广泛，其疗效和价值亦越来越受到重视［5］。

朱兰香等［6～8］建立二甲基亚硝胺(DMN)诱发大鼠肝纤维化模型，给予大蒜素干预治疗后，进行肝功能、血脂、肝细胞病理学检查，发现大蒜素能明显降低实验性肝纤维化大鼠血清ALT、AST水平，明显降低血清甘油三酯、胆固醇水平，提高血清白蛋白含量;病理学检查及电镜结果表明，肝细胞空泡变性、炎症细胞明显减少、坏死明显减轻;Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、透明质酸等含量明显下降。

本研究结果显示，内科综合治疗联合大蒜素治疗2周后，肝纤维化患者肝功能、肝纤维化四项、凝血四项均有不同程度改善，其中AST、BA、LN、APTT改善明显;说明大蒜素能改善肝功能，降低细胞外基质含量，改善凝血功能。AST能敏感地反映肝功能并反映肝细胞的完整性，可作为诊断肝硬化的重要实验室指标之一，是反映肝纤维化患者肝功能的重要指标之一。BA是胆汁的重要成分，在脂肪代谢中发挥重要作用，主要存在于肠肝循环系统，并通过再循环发挥一定的保护作用，是反映肝功能的重要指标之一。肝纤维化的血清标志物有LN、PⅢP、HA、CⅣ等。LN为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关。肝脏疾病患者血浆凝血因子水平的降低是肝功能损害的标志之一。APTT对评估肝纤维化患者凝血因子损害程度及肝脏损害严重性有重要参考意义，也是评价药物临床疗效的常用指标。本研究结果提示，大蒜素在抗肝纤维化过程中显示出多重药理活性，初步推测其具有多途径、多靶点的抗肝纤维化的机制。

综上所述，大蒜素对肝纤维化具有一定治疗作用，但肝纤维化的治疗是一个长期的过程，本研究受多方面因素限制，导致纳入的病例数有限，而且观察时间过短，有待后期扩大样本数来进一步长期临床验证。另外，就大蒜素治疗肝纤维化技术层面而言，对于大蒜素治疗肝纤维化的剂量、具体疗程、给药途径等还处于探索阶段，尚需大样本临床研究。

［1］Elsharkawy AM，Oakley F，Mann DA．The role and regulation of hepatic stellate cell apoptosis in reversal of liver fibrosis［J］．Apoptosis，2005，10(5):927-939．

［2］Hunter R，Caira M，Stellenboom N．Thiolsulfinate allicin from garlic:inspiration for a new antimicrobial agent［J］．Ann N Y Acad Sci，2005(1056):234-241．

［3］McRae MP．A review of studies of garlic(Allium sativum)on serum lipids and blood pressure before and after 1994:does the amount of allicin released from garlic powder tablets play a role［J］．JChiropr Med，2005，4(4):182-190．

［4］宋红萍，陈冠容．大蒜素的药理及临床新用［J］．中国社区医师，2007，23(24):9-10．

［5］李雅菲，赖雁．大蒜素临床应用的研究进展［J］．成都医学院学报，2009，4(2):132-135．

［6］朱兰香，陈卫昌，刘世增，等．大蒜素对实验性大鼠肝纤维化的作用研究［J］．中华消化杂志，2003，23(7):441-443．

［7］朱兰香，陈卫昌，许春芳，等．大蒜素对二甲基亚硝胺诱发的肝纤维化大鼠的保护作用［J］．中草药，2004，35(12):1384-1387．

［8］朱兰香，陈卫昌，许春芳，等．大蒜素对大鼠肝纤维化模型细胞因子变化的影响［J］．江苏医药，2004，30(7):535．