曹志刚, 彭朝津, 王志红, 刘 默, 周宏伟, 靖 彧, 杨清明



Brentuximab vedotin治疗12例复发性或难治性霍奇金淋巴瘤

曹志刚1, 彭朝津1, 王志红1, 刘 默1, 周宏伟1, 靖 彧2, 杨清明*

（1解放军总医院第一附属医院老年肿瘤血液科, 北京 100048;2解放军总医院血液科, 北京 100853）

观察新型靶向治疗药Brentuximab vedotin治疗复发性或难治性霍奇金淋巴瘤（HL）的临床疗效和不良反应。选取我院住院治疗的12例复发性或难治性HL患者，经病理及免疫组化证实为CD30抗原阳性的HL。所有病例均接受过二线或三线方案化疗，化疗中位数13个疗程。7例曾接受自体干细胞移植，其中2例行自体干细胞移植后因复发接受异基因干细胞移植。给药方法：Brentuximab vedotin单药剂量1.2～1.8mg/kg，静脉滴注，每21天给药1次。患者共接受2～16个疗程，治疗中位数4个疗程。完全缓解2例（17%），部分缓解7例（58%），稳定2例（17%），进展死亡1例（8%）。主要不良反应有乏力、白细胞减少、发热、脱发、转氨酶增高、恶心、末梢神经炎、疼痛等，患者均可耐受。Brentuximab vedotin治疗复发或难治性HL具有良好的临床疗效，不良反应轻微，患者多能耐受。

霍奇金淋巴瘤; 治疗; CD30; Brentuximab vedotin

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）是来源于淋巴组织的恶性肿瘤，多数病灶原发于淋巴结，少数原发于结外的淋巴组织。大部分HL病例对于放化疗敏感，多数患者可以达到长期生存，甚至治愈。临床研究发现，约有20%的病例属于复发性或难治性，各种化疗和放疗方案疗效均欠佳，即使自体干细胞移植或异基因干细胞移植，也难以达到良好疗效[1]。这一部分病例的治疗，亟待改善。病理学研究提示，绝大部分HL病理组织中表达CD30抗原[2]。其与肿瘤的消长有一定的关系，因此CD30有可能成为肿瘤治疗的靶向目标。

Brentuximab vedotin是一种新型的肿瘤靶向治疗药物，是抗体/药物共轭物（antibody-drug conjugate，ADC），它由CD30单抗和抗肿瘤药物——单甲基金抑素E（monomethylauristatin-E，MMAE）共轭而成[3]。在一项开放、单组、多中心Ⅱ期临床试验中，102例难治和复发性HL完全缓解率（complete remission rate，CRR）34%，部分缓解率（partial remission rate，PRR）40%，客观缓解率（objective remission rate，ORR）75%[4]。该药在2011年8月19日通过美国国家食品药品监督管理局（FDA）批准，用于临床治疗复发性或难治性HL及间变大细胞淋巴瘤。因该药疗效显著，副作用小，上市后受到国内外肿瘤专业高度关注，但因该药尚未在我国上市，国内未见相关用药报道。自2011年，我院通过欧盟NPP（Named Patient Program）项目[5]获得该药，并经过国家食品药品监管总局批准进口药使用，在国内率先用于难治性和复发性HL个案病例治疗，自2011年11月至2013年3月，共治疗12例复发性或难治性HL，临床反应较好，现将治疗结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取在解放军总医院第一附属医院住院治疗的12例复发性或难治性HL患者，男8例，女4例，中位年龄32（15～58）岁。病理类型为混合细胞型6例，结节硬化型6例，免疫组化检查CD30均表达阳性。接受Brentuximab vedotin治疗前均接受多次二、三线不同方案的化疗，化疗中位数13（7～38）个疗程。3例发病后多次化疗一直未缓解，9例缓解后复发，中位复发次数2（1～6）次，有7例曾行自体干细胞移植，其中2例自体干细胞移植后复发行异基因干细胞移植。有10例曾接受放疗。应用Brentuximab vedotin治疗前Ann Arbor分期均为Ⅳ期，受累器官：骨8例，肝6例，肺5例，肾1例。12例患者中7例持续发热，9例全身多部位疼痛，7例心动过速，3例全身瘙痒，4例白细胞高于正常，4例白细胞低于正常，10例贫血，3例血小板减少，5例乳酸脱氢酶高，2例转氨酶轻度增高。接受Brentuximab vedotin治疗前患者美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分：4分2例（17%），3分7例（58%），2分1例（8%），1分2例（17%）。

1.2 治疗方法

患者均应用单药Brentuximab vedotin治疗，治疗剂量为1.2～1.8mg/kg，加入100～250ml 0.9%氯化钠中，持续静脉滴注30min以上，每21天给药1次，用药前不加用止吐药、糖皮质激素、抗组胺药及对乙酰氨基酚等药物。患者接受Brentuximab vedotin化疗中位数4（2～16）个疗程。Brentuximab vedotin为武田制药（千禧公司）产品。用药后重点观察疗效和安全性。

1.3 临床评估

按照世界卫生组织（WHO）疗效评价标准进行临床评估，指标包括完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、稳定（stable disease，SD）、进展（progression disease，PD）和ORR（CR＋PR）[6]。根据患者的临床体格检查、相关影像学检查（CT和B超）及骨髓穿刺结果，每化疗2个疗程进行客观评价1次。不良反应按照WHO对抗癌药物急性与亚急性反应的分度标准进行。化疗＞1个疗程可进行疗效和毒性评估。随访至2013年5月止，全组中位随访时间9（1.4～19.0）个月。

2 结 果

2.1 疗效评判

疗效评判方法：采用症状、体征表现；血液学实验室检查；影像学检查，包括B超、CT和PET/CT综合进行评判。12例患者接受2个疗程Brentuximab vedotin后，8例达PR，3例SD，1例PD，有7例发热患者5例体温降至正常，2例体温高峰下降；9例疼痛患者7例疼痛消失，2例疼痛明显减轻；7例心动过速患者5例心率降至正常；3例瘙痒患者瘙痒明显减轻；10例贫血患者8例治疗后好转。12例患者中7例接受4个疗程Brentuximab vedotin，1例达CR，4例PR，1例SD，1例PD。5例患者接受6个疗程Brentuximab vedotin化疗，其中2例CR，1例PR，1例SD，1例死亡（表1）。总体疗效：2例达CR（17%），7例达PR（58%），2例SD（17%），1例进展死亡（8%），ORR为75%（部分影像学变化见图1～图3）。

2.2 安全性评判

治疗过程中出现药物相关乏力7例，白细胞减少6例，发热6例，脱发6例，轻度转氨酶增高5例，胃肠道反应4例，末梢神经炎3例，皮肤肌肉疼痛3例。上述症状均为轻中度，对症治疗后均好转。12例患者治疗前乙肝表面抗原（HBsAg）均阴性，2例表面抗体（HBsAb）阳性，2例表面抗体及核心抗体（HBcAb）阳性。乙肝病毒载量均＜500U/ml。其中1例治疗前HBsAb及HBcAb阳性，治疗7个疗程后丙氨酸转氨酶167U/ml，天冬氨酸转氨酶112U/ml，胆红素正常，HBsAg，HBeAb和HBcAb阳性，乙肝病毒载量4.98×107U/ml，诊断乙肝病毒再激活，遂停用Brentuximab Vedotin，同时加用恩替卡韦抗病毒，加用多烯磷脂酰胆碱保肝治疗，4周后乙肝病毒载量＜500U/ml，转氨酶正常。

表1 12例HL患者Brentuximab vedotin疗效分析

HL: Hodgkin’s lymphoma; PR: partial remission; CR: complete remission; SD: stable disease

图1 病例1 Brentuximab vedotin治疗前后CT下肺结节变化情况

Figure 1 Pulmonary nodule changes in CT in case 1 before and after treatment with Brentuximab vedotin

A: chest CT before treated with Brentuximab vedotin, suggesting multiple lung nodules; B: chest CT after 4 courses of chemotherapy with Brentuximab vedotin, suggesting bilateral pulmonary nodules disappearance

图2 病例3 Brentuximab vedotin治疗前后PET/CT纵隔淋巴结变化情况

Figure 2 Mediastinal lymph node changes in PET/CT in case 3 before and after Brentuximab vedotion treatment

A: PET/CT before Brentuximab vedotin treatment, suggestingmultiple tumors in mediastina and lungs and increase inmetabolic activity; B: PET/CT after 4 courses of chemotherapy, suggesting significant reduction of mediastina mass and decrease in metabolic activity

3 讨 论

HL是一组淋巴组织恶性增殖性肿瘤，按2001年WHO的淋巴造血系统肿瘤分类，HL分为经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin’s lymphoma，CHL）与结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma，NLPHL）。CHL细胞几乎均表达CD30抗原，且在抗原标记中敏感性很高[2]。因此，CD30有可能作为这组淋巴瘤细胞的一种特异性靶向治疗抗原。