马翔宇，张金盈，沈德良，张 辉，杨 威

众所周知，心脏和肾脏是功能紧密联系的两大重要脏器，二者互为因果，相互影响。相关数据显示，在超过10万的急性失代偿心力衰竭患者中几乎1/3的人有肾功能不全病史。近年来，心肾综合征(CRS)作为心肾交互作用的表现受到医学界越来越广泛的关注。2008年，Ronco等[1]提出了CRS的新定义，即心肾功能在病理生理上的紊乱，其中一个器官的急性或慢性病变导致的另一器官的急性或慢性病变。但目前人们对CRS的认识还十分有限，缺乏有效的治疗措施，其病死率、致残率较高，是临床处理的难题。晚期糖基化终产物(AGEs)是以蛋白质、脂肪及核酸的氨基和还原糖(葡萄糖、果糖、戊糖等)为原料，在生理环境中发生非酶催化反应，生成的稳定的共价化合物。目前已知的结构形式有羧甲基赖氨酸(CML)、羧乙基赖氨酸(CEL)、戊糖苷素(pentosidine)等。已有大量研究证实，AGEs在人的衰老以及肾脏疾病、糖尿病、Alzheimer病等疾病中起重要作用，近年多项资料揭示其水平在高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭等心脏病患者中显著升高，提示其可能在心血管系统疾病中起重要作用[2]。但AGEs在CRS中的研究近年鲜有报道，本研究即从临床的角度探讨AGEs与CRS发病的相关性及与其近期预后的关系，进一步探究其在CRS的病理生理机制中的作用，为指导临床治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 入选标准 (1)心力衰竭诊断标准：采用美国纽约心脏病协会(NYHA)标准分级[3]，选择NYHAⅡ级以上患者。(2)肾衰竭诊断标准：采用我国1992年黄山会议纪要标准分期[3]，选择肾功能代偿期以上患者，血肌酐(Scr)≥133 μmol/L或Scr升高绝对值≥26.5 μmol/L[4]。本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准实施，所有参与者均签署自愿参加本研究的知情同意书。

1.2 研究对象 本研究选择2011年6月—2012年3月入住我院心内科、肾内科、ICU的患者及门诊健康体检者，登记193例，最终纳入研究186例，年龄(66.1±7.5)岁，男性比例为51%，根据有无心肾功能损害将其分为空白对照组(A组，51例)、单纯心力衰竭组(B组，48例)、单纯肾衰竭组(C组，46例)和CRS组(D组，41例)。A组为门诊健康体检者，B组为仅符合诊断标准(1)者，C组为仅符合诊断标准(2)者，D组为同时符合诊断标准(1)和(2)者。

1.3 标本留取方法 非血液透析患者于入院期间采血，血液透析患者于血液透析前采血。取4组患者静脉血，室温下静置30 min后用离心机以3 000 r/min离心15 min，然后分离血清，置-80 ℃冰箱保存备用。

1.4 观察指标及检测方法 B型尿钠肽(BNP)、血肌酐(Scr)、胱抑素C(Cys-C)由本院生化室采用德国罗氏P-800全自动生化仪测定。因CML是主要的AGEs形式，本研究采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测CML代表AGEs，试剂盒购自美国ADL公司，严格按照试剂盒说明书进行操作，均经复孔后取均值。所用ELISA的最低检测浓度为0.1 mg/L。

1.5 随访 距留取静脉血标本3个月后对D组患者进行随访，了解其近期预后情况。

2 结果

2.1 一般资料 4组受试者的年龄、性别、体质量、体质指数(BMI)、吸烟、缺血性脑卒中、慢性阻塞性肺疾病比较，差异无统计学意义(P>0.05)。B、C、D 3组高血压患病率较A组高(均P<0.05)，但3组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。B、C、D 3组糖尿病患病率较A组高(均P<0.05)，且D组又较B、C组高(均P<0.05)，B、C两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。B、C、D 3组冠心病患病率较A组高(均P<0.05)，且B、D两组又较C组高(均P<0.05)，B、D两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。B、D组高脂血症患病率较A、C组高(均P<0.05)，其中A、C两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，D组又较B组高，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

表1 各组一般资料比较

注：BMI=体质指数；*为F值；与A组相比，△P<0.05；与B组相比，▲P<0.05；与C组相比，○P<0.05；与D组相比，●P<0.05

2.2 AGEs、BNP、Scr、Cys-C比较 4组间AGEs、BNP、Scr、Cys-C比较，差异有统计学意义(P<0.05)。B、C、D 3组AGEs较A组高(均P<0.05)，且C、D两组又较B组高(均P<0.05)，D组又较C组高(P<0.05)。B、C、D 3组BNP较A组高(均P<0.05)，且B、D组又较C组高(均P<0.05)，D组又较B组高(P<0.05)。C、D组Scr较A、B组高(均P<0.05)，其中A、B组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，C、D组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。B、C、D 3组Cys-C较A组高(均P<0.05)，且C、D组又较B组高(均P<0.05)，C、D组间比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3 D组中AGEs与BNP、Scr、Cys-C的相关性分析 D组中AGEs与BNP、Scr、Cys-C均呈正相关(见表3)。

2.4 D组近期预后与各相关危险因素回归分析 D组患者留取静脉血标本3个月后对其进行随访，了解其近期预后情况。定义3个月内因心肾事件死亡或再次住院为预后不良，其中死亡5例，因心肾事件再次住院9例。以近期预后为因变量，以年龄、性别、BMI、吸烟、高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、缺血性脑卒中、慢性阻塞性肺疾病、AGEs、BNP、Scr、Cys-C为自变量进行二元Logistic回归分析，结果显示：年龄、糖尿病、冠心病、AGEs、BNP、Cys-C为CRS患者的近期预后不良因素(P<0.05，见表4)。

表2 4组受试者AGEs、BNP、Scr、Cys-C比较

注：与A组相比，△P<0.05；与B组相比，▲P<0.05；与C组相比，○P<0.05；与D组相比，●P<0.05；AGEs=晚期糖基化终末产物，BNP=B型尿钠肽，Scr=血肌酐，Cyc-C=胱抑素C

表3 D组中AGEs与BNP、Scr、Cys-C的Pearson相关性分析

表4 D组近期预后与各相关危险因素的二元Logistic回归分析

Table4 Logistic regression analysis result of various risk factors related short-term prognosis in group D

观测指标回归系数标准误Waldχ2值P值常数项-15.7843.67316.8340.004年龄0.3460.1478.3480.006糖尿病0.7150.3324.628<0.001冠心病0.5180.2543.5720.013AGEs0.8420.2689.174<0.001BNP0.6290.4617.5350.023Cys-C0.7430.2844.385<0.001

3 讨论

本研究中，CRS组糖尿病、高脂血症患病率高于空白对照组、单纯心力衰竭组及单纯肾衰竭组。原因考虑为：心功能不全、肾功能不全、胰岛素抵抗3者之间关系错综复杂、互为因果。其可能机制为：(1)胰岛素分泌减少；(2)拮抗胰岛素的生长激素分泌增多；(3)胰岛素与靶细胞受体结合障碍；(4)肝糖原合成酶活性降低；(5)胰岛素拮抗物使肝脏合成三酰甘油增加，周围组织脂蛋白酶活性降低而清除三酰甘油减少[5]。CRS组冠心病患病率高于空白对照组及单纯肾衰竭组，而与单纯心力衰竭组相当。这可能与心肾功能不全患者中肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活和炎性递质的升高，导致氧化应激产生，触发和加重了动脉粥样硬化。

本研究显示，单纯心力衰竭组患者中AGEs水平高于空白对照组，而单纯肾衰竭组患者中其水平又高于单纯心力衰竭组，CRS组患者中其水平又高于单纯肾衰竭组，且其水平为CRS患者的近期预后不良因素之一，提示AGEs是CRS发病的敏感预测因子，可能在CRS的病理生理机制中起到重要作用。CRS的病理生理机制尚未阐明，目前研究主要包括交感神经系统的激活、RAAS激活、氧化应激、内皮功能紊乱及慢性炎症状态等几个系统的交互作用，共同造成心肾的损害[6]。AGEs是以蛋白质、脂肪及核酸的氨基和还原糖(葡萄糖、果糖、戊糖等)为原料，在生理环境中发生非酶催化反应，生成的稳定的共价化合物。目前已知的结构形式有羧甲基赖氨酸(CML)、羧乙基赖氨酸(CEL)、戊糖苷素(pentosidine)等。Wautier等[7]和Basta等[8]报道AGEs可促进细胞和组织的氧化应激、炎症反应和内皮功能紊乱。研究表明，AGEs不仅可以直接影响细胞和组织功能，也可以通过与特异性受体(RAGE)结合，发生反应来改变蛋白质和细胞功能，导致机体的病理变化[9]。RAGE在内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞和单核-巨噬细胞中广泛分布，AGEs与RAGE的特异性结合导致NADPH氧化酶激活与活性氧自由基(ROS)产生，ROS通过激活Ras-MAPK信号传导通路进一步导致氧化应激与核转录因子κB(NF-κB)的活化，NF-κB则可以调节基因转录和产生多种炎症因子，如白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。对此已有动物实验证实，晚期糖基化交联产物裂解剂ALT711可以改善自发性高血压小鼠的心肾功能[10]。

此外，本研究同时显示单纯肾衰竭组BNP水平较空白对照组高，单纯心力衰竭组患者中其水平高于单纯肾衰竭组，而CRS组患者中其水平又高于单纯心力衰竭组，且其水平为CRS患者的近期预后不良因素之一，揭示BNP在CRS诊断及预后中亦有重要价值，这与一些已发表文献研究结论相同[11]。但目前尚不清楚的是，在单纯肾衰竭患者中BNP水平的升高是由于肾脏清除能力的降低还是BNP产生的增加。

大量研究显示，Cys-C是心力衰竭、CRS患者中肾功能损伤较敏感的指标，对于早期肾功能损害的诊断准确性明显优于Scr，在心力衰竭失代偿但Scr正常时，它也是一个独立的不良预后的标记物[12]。本研究发现单纯心力衰竭组患者Cys-C水平较空白对照组高，而单纯肾衰竭组、CRS组两组患者中其水平又较单纯心力衰竭组中高，同时单纯肾衰竭组、CRS组两组间无统计学差异，且其水平为CRS患者的近期预后不良因素之一，同样证实该结论。

综上所述，AGEs与CRS的发病密切相关，且对其近期预后有重要影响，AGEs可能在CRS的病理生理机制中起到重要作用。但限于本研究样本量偏少，随访期偏短，未对CRS进一步分型等，AGEs在CRS的病理生理机制中的作用尚需更进一步深入研究。

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