王春华 杨惠玲

•综 述•

MicroRNA在肿瘤中的作用及机制

王春华 杨惠玲★

肿瘤的发生和发展是一个多因素、多步骤的过程。越来越多的证据表明，肿瘤的发生发展与表观遗传学机制所致的癌基因激活和抑癌基因失活有关。表观遗传学尤其是miRNA调控异常导致的癌基因和抑癌基因表达异常研究越来越深入，miRNA调控异常介导的肿瘤放化疗抗拒是目前成功治疗大多数肿瘤的主要阻碍。虽然表观遗传学中miRNA研究越来越多，但是miRNA介导放化疗抗拒的相关文献较少，本综述希望结合目前miRNA在肿瘤中的作用以及其放化疗耐受的机制作进一步的探讨，深入了解miRNA在肿瘤中的作用能有望为我们治疗肿瘤提供新思路。

MicroRNA；肿瘤；放化疗抗拒；信号转导

表观遗传学又叫外基因遗传学，即不涉及DNA序列改变，但在有丝分裂和/或减数分裂中可遗传的基因表达改变，这种基因表达调控的方式称为表观遗传调控。越来越多的研究表明，表观遗传修饰在细胞周期、凋亡、信号传导及肿瘤发病机制的调控中起着重要的作用[1]。目前，随着表观遗传学中关于非编码小RNA（miRNA）的研究的深入，我们发现miRNA在肿瘤中起着重要的调控作用。MiRNA是一种小的内源性非编码RNA分子，大约由21~25个核苷酸组成。在转录后水平控制基因表达，成熟的miRNA通过特定序列与靶基因mRNA的3'未翻译区域（3'-UTR）结合，导致靶基因的mRNA降解或者mRNA翻译受抑制继而发挥相应的作用的[3~4]。miRNA在调控基因表达，维持细胞分化形态以及控制细胞周期中起着重要作用，有一半以上的这些细胞作用是由表观遗传调控的，miRNA的调控异常影响着肿瘤的发生发展，放化疗抗拒，转移和浸润。miRNA的分类与肿瘤的类型、肿瘤转移浸润的风险及肿瘤放化疗敏感性有关[5]。miRNA在肿瘤组织中显示出不同于正常组织的表达水平，当它靶向在抑癌基因时，miRNA能发挥癌基因的作用；相反，当其靶向在癌基因上就能发挥肿瘤抑制因子的作用。不同的miRNA在不同肿瘤中表现的形式不尽相同，可以表现为促癌因子，也可以表现为抑癌因子，甚至可以在同一种肿瘤中受到不同的外界刺激或者某些细胞因子水平的不一样的情况下而表现出促癌、抑癌都存在的情况。

1 miRNA在肿瘤中的作用

1.1 miRNA与肿瘤的发生发展及预后

目前已知，miRNA的表达异常影响着多种肿瘤的发生发展及预后，例如结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等等。以下分别从miRNA的促癌作用、抑癌作用以及两种作用同时存在这三方面来阐述。

促癌作用 Nakata等[6]发现胰腺癌组织miR-10b上调，miR-10b能促进胰腺癌细胞的发生发展，促进肿瘤细胞侵袭性的，miR-10b表达水平与胰腺癌病人预后显著负相关，即miR-10b高表达提示着预后不良。Nishida等[7]发现，结直肠癌中，miR-10b的高表达表达与淋巴侵袭和预后不良高发生率显著正相关。多变量分析发现miR-10b的高表达是生存率下降的一个独立因素。体内研究表明，BIM（bcl-2 interacting mediator of cell death）是一个重要的化疗诱导细胞死亡的调控子，是一种前凋亡蛋白，miR-10b直接靶向BIM进而抑制结直肠癌细胞的发生发展。Liu等[8]发现结直肠癌细胞miR-21显著高表达，高表达的miR-21与直肠癌临床分期偏晚和细胞低分化性显著正相关。Corte等[9]发现，直肠癌组织中miR-21高表达，miR-21高表达提示着预后不良。

抑癌作用 Kondo等[11]发现乳腺癌细胞miR-206能通过两条特定通路靶向在雌激素受体α（ERα）3'UTR从而减少ERα的 mRNA水平和蛋白水平。MiR-206过表达能显著减少ERα-阳性的人类乳腺癌肿瘤组织的生长。MiR-206表达水平与ERα 的mRNA表达负相关。雌激素依赖的MCF-7乳腺癌细胞株转染miR-206后能在时间依赖和剂量依赖方式抑制细胞生长，提示miRNA-206能抑制MCF-7乳腺癌细胞的发生发展作用。Adachi R等[12]发现ErbB2（表皮生长因子受体家族成员）-阳性乳腺癌中乳腺上皮细胞ErbB2的外生性过表达降低了miR-205的表达；ErbB2过表达能使乳腺上皮细胞在软琼脂凝胶中独立瞄定生长，然而转染miR-205后却能降低这种能力。乳腺癌上皮细胞中存在着erbB2的过表达，提示miR-205下调是erbB2诱导肿瘤的发生发展机制中必要的环节。Jiang L等[13]发现胶质瘤组织miRNA-182高表达；miRNA-182高表达的病人中5年生存率仅为7.23%，而miRNA-182低表达病人中5年生存率为51.54%。多变量分析发现miR-182表达是胶质瘤病人生存率的独立因素，miR-182的高表达促进胶质瘤的发生发展作用。

抑癌促癌作用并存Avissar和Worley 等发现，头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤miR-193b高表达，并且会增加黑色素瘤的转移风险率；然而Li和 Rauhala等发现，在其他癌种类中，如乳腺癌和前列腺癌中，过表达miR-193b能增加其对肿瘤抑制性，抑制肿瘤的发生发展[14~17]。以上在不同文献发现的miRNA在不同肿瘤中存在的抑癌、促癌同时存在的情况，下面这个例子是在同一种肿瘤中miRNA发挥两种作用的情况。Greene等[18]发现miR-205即可以在细胞功能，增殖、分化生长中发挥作用，也可以由于调控异常影响肿瘤的发生、发展以及转移，miR-205在乳腺癌中即可以上调也可以下调。miR-205即可以作为肿瘤抑制因子靶向在PETN和SHIP2并促进其表达，进而抑制细胞增殖和细胞生存；而作为癌基因靶向在HER3、E2F1、 E2F5和 PKCε并促进这些基因表达，从而促进细胞增殖、细胞生存以及血管发生作用 。Chao等[10]发现miR-187的异常表达在卵巢癌的发生发展不同时期所起的作用是不同的。在卵巢癌的发生期，上调miR-187能抑制Dab2（Disabled homolog-2）的表达，促进细胞的增长；然而在肿瘤的进展期，miR-187水平持续增加能抑制Dab-2依赖的EMT，进而抑制细胞侵袭性，这也是高miR-187水平的病人预后更好的一个原因。

1.2 miRNA与肿瘤转移浸润

miRNA能通过改变某些基因表达进而影响肿瘤细胞之间的连接方式，从而影响肿瘤细胞的转移及浸润。miRNA的作用也分为促进和抑制肿瘤细胞的转移浸润，以下分别阐述。

促进转移浸润作用 Feng等[19]发现在直肠癌细胞miRNA-106a高表达，miRNA-106a能够抑制转化因子β受体2（TGFβR2）的表达从而促进直肠癌细胞的转移浸润；同时miRNA-106a能直接抑制抗转移靶点从而促进直肠癌细胞的转移浸润。虽然TGF-β信号通路在恶性肿瘤中的作用存在双向性；TGF-β能诱导上皮间质转化，促进肿瘤细胞浸润；然而在直肠癌中，认为TGF-β能抑制肿瘤生长，在TGF-β通路中是作为一种抑癌蛋白。Yu等[20]发现在子宫内膜癌细胞中，miR-103表达上调，miR-103能直接靶向组织金属蛋白酶抑制因子3（TIMP-3）的3'-UTR，继而在转录水平后下调TIMP-3的表达，并刺激子宫内膜癌细胞的生长和浸润； TIMP是一种肿瘤抑制因子，能下调基质金属蛋白酶（MMP）表达，所以miR-103能促进肿瘤的转移浸润。Liu等[21]发现非小细胞肺癌（NSCLC）miRNA-196a表达上调，miRNA-196a能促进NSCLC细胞增殖、转移及浸润，miRNA-196a能直接与抑癌因子HOXA5的3'-UTR结合并抑制HOXA5的mRNA表达水平和蛋白表达水平；敲除HOXA5能促使A549细胞增殖、转移及浸润。

抑制转移浸润作用Li等[22]发现miR-20a和miR-20b在乳腺癌中央和边缘是分布不同的。miR-20a和miR-20b表达水平，正常乳腺组织高于低度侵袭乳腺癌，低度侵袭乳腺癌又高于高度侵袭乳腺癌。血管内皮生长因子A（VEGF-A）和缺氧诱导因子（HIF-1α）是miR-20a和miR-20b的靶蛋白。miR-20a 和miR-20b分别与VEGF-A 和HIF-1α表达负相关。研究显示，VEGF-A的mRNA水平越高，乳腺癌预后越差。VEGF也是HIF-1α的靶基因，是依赖HIF-1α在缺氧情况下诱导的。因而得到结论，miR-20a和miR-20b高表达抑制乳腺癌的转移和浸润。Wu等[24]发现，高度侵袭性乳腺癌细胞miRNA-340表达下调。恢复miRNA-340的表达能抑制肿瘤细胞的迁移和浸润；反之，进一步下调miRNA-340能促进乳腺癌细胞迁移和侵袭。基因水平上，miR-340靶向癌基因c-Met并降低其表达，c-Met能通过调控MMP-2和MMP-9降解细胞外基质（ECM）继而促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。

1.3 miRNA与肿瘤的放化疗抗拒

大量证据显示，miRNA表达异常影响着肿瘤放化疗抗拒，miRNA 在肿瘤药物抗拒的机制可能有以下几个：（1）胞内药物浓度的减少，由药物转移器及代谢酶介导；（2）受损的细胞反应，影响细胞周期阻滞，凋亡，DNA修复；（3）诱导促进细胞恶性转化和侵袭性的信号通路；（4）DNA甲基化和组蛋白修饰的干扰；（5）药物靶点活性的改变[25]。以下从miRNA促进肿瘤放化疗抗拒和增加对放化疗敏感性两方面来阐述。

促进肿瘤放疗抗拒作用Qu等[35]通过集落实验发现，鼻咽癌CNE-2细胞株中转染入miR-205集落数要高于对照组，提示miR-205上调能增加鼻咽癌CNE-2细胞对放疗抗拒。miRNA还能通过影响甲基化水平影响肿瘤对放疗的敏感性。Li等[36]研究发现放疗可诱导非小细胞肺癌miR-29b表达上调，继而下调DNA甲基化转移酶1（DNMT1），DNMT3a，DNMT3b的表达，继而导致抑癌因子PTEN启动子的低甲基化，PTEN表达上调，细胞凋亡增多，肿瘤生长迟缓。 miR-29b抑制剂能阻断放疗基因表达和凋亡作用。

增加对放疗敏感性作用 Lynam-Lennon等[2]发现晚期食管癌癌组织中miR-31下调；且检测发现在放疗抗拒的放疗抗拒食管癌细胞株中miR-31显著下调，重新表达miR-31可显著增加细胞对放疗的敏感性；同时采用miRNA芯片和DNA修复基因芯片检测全部miRNA表达和DNA修复基因表达发现，miR-31可干预DNA修复的13个基因的表达，其中最为显著下调的有以下五种基因：PARP1、SMUG1、MLH1、RAD51L3 和MMS19，这都是促进DNA修复的基因。以上提示miR-31可通过干预DNA修复相关基因的表达而增加细胞对放疗的敏感性。

促进肿瘤化疗抗拒作用Chai等[31]发现直肠腺癌miR-20a上调；miR-20a能降低结直肠腺癌SW620和SW680两种细胞株对化疗药物的敏感性，敲除miR-20a能增加SW620对化疗的敏感性，SW480细胞株中过表达miR-20a能诱导化疗抗拒。内源性BNIP2的mRNA水平和蛋白水平与miRNA-20a水平呈负相关。BNIP2是前凋亡因子，是BCL-2家族BH3-only成员，BH3-only蛋白在线粒体诱导凋亡中起重要作用，这也是化疗方式诱导凋亡的主要机制。Gocek等[33]在AML组织中发现1，25二羟维生素D3（1，25D）能显著诱导miR-32的表达，miR-32能靶向前凋亡基因Bim的mRNA的3'端非翻译区，继而减少抑癌基因Bim的表达。用RNA抑制剂（RNAi）诱导能抑制调控miRNA的合成酶Drosha和Dicer，进而增加Bim的表达。阻断miR-32的表达对于促进Bim表达和增加细胞对化疗诱导的凋亡敏感性有着重要作用。

增加对化疗敏感性作用Kovalchuk发现在乳腺癌MCF-7细胞株miR-451下调能直接导致其靶点P-糖蛋白（P-gp）升高并对阿霉素（DOX）的抗拒。P-gp也被称为多耐药基因1（MDR1），是一种完整的质膜蛋白。P-糖蛋白是一个ATP依赖性转运蛋白，能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞，减少了细胞内的药物浓度进而使细胞产生耐药性。MCF-7细胞株转染miR-451提高其表达后，能下调P-gp表达进而增加细胞对DOX的敏感性[26]。Kovalchuk等[26]还发现，DOX抗拒的乳腺癌MCF-7细胞株中存在显著的miRNA基因组异常调控，并有miRNA加工酶Dicer和Argonatue-2蛋白表达水平的降低，这两者与miRNA调控异常密切相关。miR-451下调MDR1的表达。DOX抗拒MCF-7细胞中转染miR-451后能提高细胞对DOX的敏感性。Chen等[30]发现乳腺癌细胞miR-200c下调，下调miR-200c能介导乳腺癌细胞对DOX的抗拒。通过转染miR-200c能下调MDR1的mRNA的表达而增加MCF-7/ADR胞内表柔比星的浓度，进而增加MCF-7/ADR对表柔比星的化疗敏感性。

2 miRNA调控肿瘤的机制

miRNA在细胞周期与凋亡中的作用已经得到广泛证实，miRNA可以通过影响多种基因及蛋白表达进而调控细胞周期，如G0/G1阻滞，G2/M阻滞；也可影响细胞凋亡作用。miRNA参与的这些细胞作用中，具体表现在干预了多条信号通路，其中最为常见的通路有，PI3K/Akt信号通路、P53信号通路、JAK-STAT通路、Wnt/β-catenin信号通路以及Ras/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），以下分别阐述。

PI3K/Akt信号通路：PI3K/Akt信号通路在促进肿瘤细胞生长起着重要的促进作用；核内p27是一个促进细胞凋亡的因素，细胞核p27水平既受上游PETNAkt量和活性的调控，也受促进细胞核浆转移的Jab1影响抑制p27入胞核的影响。PTEN作为一种PIP3磷酸酶能降解PIP3，阻止PI3K生成PIP3而无法激活Akt及其下游靶信号进而抑制PI3K/Akt信号通路。Qu等发现，miR-205可靶向抑癌蛋白PTEN，激活PI3K-Akt通路，进而促进细胞的增殖抑制、细胞凋亡介导了NPC辐射抗拒。本课题组已经证实miR-205与Jab1表达有正相关作用，过表达的Jab1通过促进p27核浆转位参与NPC辐射抗拒，干预Jab1可逆转NPC辐射抗拒，也可提高辐射抗拒NPC细胞对化疗的敏感性。NPC放化疗抗拒机制可能是通过PETNPI3k-Akt或Jab1通路直接作用p27，调控p27的量活性及定位，影响细胞周期和凋亡[34~35]。

P53信号通路：野生型p53基因是细胞检测点的重要基因，当细胞中的DNA损伤或细胞增殖异常时，p53基因被激活，导致细胞周期停滞并启动DNA修复机制，使损伤的DNA得以修复；当DNA损伤过度而无法被修复时，作为转录因子的p53还可进一步激活下游促凋亡基因的转录，诱导细胞凋亡并杀死有DNA损伤的细胞；由于p53基因突变导致其成为肿瘤相关性最高的基因，多种细胞应激都能导致p53细胞反应应答，p53基因受也多种信号因子的调控。Zhang等[32]发现，与其他急性髓性白血病（AML）相比，miR-125b在儿童急性早幼粒细胞白血病（APL）中高表达，流式细胞技术分析发现，正常miR-125b表达的白血病NB40细胞早期凋亡率是20.5%；而下调miR-125b表达后，白血病NB40细胞早期凋亡率能达到54.45%。这点提示miR-125b高表达能抑制细胞凋亡，进一步发现，这是通过抑制肿瘤抑制因子Bax类似死亡因子（Bak1）的表达实现的。在p53通路中，Bak1 能与B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2）形成二聚体，当Bak1 比例高，刺激细胞色素C促进线粒体通路诱导的凋亡；反之，当Bcl-2比例高，稳定线粒体膜，抑制细胞色素C释放，进而抑制线粒体凋亡途径。Yang 等[27]发现，在肝细胞癌中，miR-122的过表达能抑制UPR（未折叠蛋白反应）通路的活性，下调miR-122能激活CDK4-PSMD10-UPR通路，这是一条p53依赖凋亡途径，这是介导药物抗拒的一条重要通路，阻止化疗诱导的细胞凋亡，UPR通路是肿瘤细胞的保护机制，帮助肿瘤抵抗外界压力，如抗肿瘤治疗，缺氧等。激活UPR通路能促进休眠，加速肿瘤生长，改变肿瘤的化疗敏感性。

JAK-STAT通路：JAK-STAT信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。Jiang等[29]发现，在胃癌中，IL-6介导的STAT3激活，后者促进miR-21和miR-181b表达上调，而miR-21和miR-181b表达上调能发挥抑制PETN等肿瘤抑制因子的作用，在这通路中，miR-21和miR-181b是STAT的下游因子，也是PETN的上游因子，miR-21和miR-181b表达上调能促进肿瘤细胞的增殖。

Ras-MAPK信号通路：Ras-MAPK通路是由上游活化的酪氨酸激酶RTK结合接头蛋白adaptor导致GRF促进释放GDP，活化Ras，进而活化下游的MAPK级联反应，进入细胞核中对其它激酶或基因调控蛋白（转录因子）的进行磷酸化修饰。Ras-MAPK信号通路在正常细胞也是必须的，但是持续的激活该通路能导致肿瘤的发生。Kumar和Smriti等发现，卵巢癌细胞miR-20a表达下调。miR-20a可能的靶点有：FAS配体G (FASLG)、FGF4、双特异性磷酸酶8（DUSP8）、MAPK1、TGFβR2等。DUSP9，miR-20a表达下调能抑制DUSP8等靶基因的表达进而抑制p38-MAPK9的凋亡轴。综上可知，miR-20a低表达可能是卵巢癌细胞顺铂抗拒的机制[28]。

Wnt/β-catenin信号通路：Wnt通路在动物胚胎的早期发育、器官形成、组织再生和其它生理过程中，具有至关重要的作用。Wnt信号通路的主要成分包括：分泌蛋白Wnt家族、跨膜受体Frizzled家族、CK1、Deshevelled、GSK3β、APC、Axin、β-Catenin、以及转录因子TCF/LEF家族。当没有Wnt信号的时候，GSK3β、CK1、APC、Axin能形成降解β-Catenin的复合物；当Wnt信号存在，能抑制APC、Axin以及GSK3β等蛋白形成复合物的功能，稳定细胞质中游离状态的β-Catenin蛋白，β-Catenin积累后激活癌基因诱导癌症的发生。Zhang 等[23]发现， miR-155在炎症和肿瘤发生机制中起着重要作用。肝炎病毒感染通常导致慢性肝炎，最终进展为肝细胞癌。数据显示，与对照组比较，miR-155高表达的肝细胞在12，24，36，48 和72 h这些时间点的细胞增殖率都要高于对照组。流式细胞技术分析发现抑制miR-155表达能导致肝细胞在G0/G1阻滞。凋亡染色检测发现，miR-155表达增多能抑制凋亡率，反之，抑制miR-155表达能增加肝细胞凋亡率。APC是一种抑癌基因，其通过调节微管的稳定性，影响细胞迁移能力，起到维持染色体稳定性，保证有丝分裂纺锤体正确地连到着丝点以及调节中心体的复制的作用。miR-155上调能降低APC表达，APC表达降低能促进Wnt/βcatenin通路，导致cyclinD1、c-myc、survivin表达增多，进而促进细胞生长以及肿瘤发生。

3 展望

随着miRNA研究的深入，我们已明确miRNA的调控异常影响着肿瘤的发生发展，放化疗抗拒，转移和浸润；涉及的信号通路也交织成网而变得复杂，这也为我们更进一步阐明miRNA调控肿瘤的机制带来困难。同时，越来越多的研究表明，miRNA转录后水平调节下游基因表达进而导致肿瘤放化疗耐受可能是目前在肿瘤治疗中最大的障碍之一，这为我们治疗肿瘤提供了新的思路，所以进一步探索miRNA在肿瘤中的作用，以及其是否能成为某些肿瘤的特异性标记，都有望为肿瘤的诊断和治疗带来新的曙光。

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The roles and mechanisms of microRNAs in tumor

WANG Chunhua, YANG Huiling★
(Zhongshan School of Medicine, Sun Yat-sen University, Guangdong, Guangzhou 510080, China)

The tumorigenesis and progression of cancers are a multi-step and multi-factor process. More and more evidence has suggested that several factors, including gene regulatory mechanisms and epigenetic regulations, are involved in carcinogenesis and progression. Recent studies have focused on the epigenetic changes especially of miRNA which can lead to dysfunctions of oncogenes and tumor suppressor genes. However, the underlying mechanism of miRNAs on chemo- and radio- resistance of tumors remains unclear and the related researches are very few. This review discusses new insights into the role of miRNAs in regulating genes or proteins and explains how miRNAs inf l uence treatment eff i cacy in cancer chemotherapy and radiotherapy through miRNAs regulation.

MicroRNA; Tumor; Chemoradioresistant; signal transduction

国家自然科学基金（81071837）；广东省自然科学基金（9251008901000005）；广东省科技计划（2010B050700016）

中山大学中山医学院病理生理学教研室，广东，广州 510080

★通讯作者：杨惠玲，E-mail:yanghl@mail.sysu.edu.cn