刘峰 杨富 张铃 孙树汉

•综 述•

长链非编码RNA与肿瘤诊断

刘峰 杨富 张铃 孙树汉★

非编码RNA参与了多种疾病尤其是肿瘤发生发展的调控过程，是近期研究热点之一。随着高通量筛选方法的完善，越来越多的lncRNA分子被发现，并有望成为新型肿瘤诊断标志物和肿瘤治疗的靶点。近期研究提示lncRNA在肿瘤诊断和治疗方面具有良好的临床应用前景。本文介绍了lncRNA近期研究进展，相关lncRNA数据库的使用，并着重介绍了lncRNA与肿瘤诊断和预后关系研究情况。

长链非编码RNA；肿瘤标志物；数据库

真核生物体内曾经被视为基因组“噪音”不编码蛋白质的转录本，即非编码RNA，一度被认为不具有生物学功能，而近期报道发现它们亦在生命活动发挥重要作用，并迅速成为研究热点之一。非编码RNA是指不具有编码蛋白质功能的RNA分子，对于生命活动发挥着极广泛的调控作用，具有重要意义。功能性非编码RNA及蛋白的翻译后修饰等表观遗传调控方式越来越受到研究者的重视。功能性非编码RNA在基因表达中发挥重要的作用，按照它们的大小可分为长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）和短链非编码RNA，他们都是近年来研究的热点。相对于编码蛋白的RNA（mRNA）以及各种小分子RNA（siRNA，miRNA），长链非编码RNA的研究还仅仅处于起步阶段。长链非编码RNA是指长度超过200个核苷酸、具有调控基因表达作用的非编码RNA。根据它们在基因组上相对于蛋白编码基因的位置，可以将其分为（1）sense，（2）antisense，（3）bidirectional，（4）intronic， （5）intergenic这 5种类型。lncRNA参与了X染色体沉默、基因组印记以及染色质修饰、转录激活、转录干扰、表观遗传学调控等多种重要的调控过程；在疾病的发生、发展过程中具有重要的生物学功能；另外, 它们还通过表观遗传调控等方式影响肿瘤细胞的生长、凋亡、浸润与转移。lncRNA有望成为新型肿瘤标志物和肿瘤治疗的靶点, 在肿瘤诊断和治疗方面具有良好的临床应用前景。因此，作者将lncRNA作为疾病标志物的研究进展作如下综述。

1 lncRNA数据库

lncRNA或在基因簇以至于整个染色体水平发挥顺式调节作用，或改变直接相互作用蛋白质的分子结构而发挥作用，或影响相关编码蛋白基因的剪切、翻译等过程。许多这些lncRNA的高表达，特别是进化上保守的一些，具有其功能意义。lncRNA表达模式与许多实体肿瘤的诊断和预后相关，因此可以作为新的肿瘤标志物的来源。功能性lncRNA为肿瘤的发生发展机制提供新的视野。大量未知的不同非编码RNA为许多疾病的诊断，预后和治疗提供靶向。当进行lncRNA筛选和研究时如何能挑选得到具有价值的候选lncRNA，或者要了解验证得到的lncRNA是否具有功能意义，不可避免的需要查找lncRNA的信息，目前除了lncRNAdb是专门的lncRNA数据库之外，还有其它的一些数据库也含有lncRNA信息。这些数据库的lncRNA来自GeneBank或者发布的文献。有些ncRNA经实验验证，有些则基于计算预测（比如基于RNA Z或Evofold）。下面介绍几个最新的数据库。

1.1 LncRNADisease：http://cmbi.bjmu.edu.cn/ lncrnadisease

lncRNA相关疾病数据库，可以公开访问。近年来，大量lncRNA已经被鉴定，并且越来越多的证据显示lncRNA在各种生物过程中起着关键的作用。因此，lncRNA的功能异常与一系列疾病相关。因此，理解lncRNA在疾病中的作用，并鉴定疾病诊断、治疗和预后的候选lncRNA变得非常重要。为此，一个高质量的lncRNA-疾病关联数据库将是非常有益的。它收集并精选了约480个实验支持的lncRNA-疾病关联条目，包括166种疾病。LncRNADisease也在各种分子水平（包括蛋白质、RNA、miRNA和DNA）精选了478个lncRNA相互作用的条目。此外，该数据库用基因组信息、序列、参考文献和物种注释了lncRNA-疾病关联。开发了一种生物信息学方法来预测新的lncRNA-疾病关联，并将该方法和1 564个人类lncRNAs预测的关联疾病整合到数据库中[1]。

1.2 NONCODE：http://www.noncode.org/

NONCODE科学数据库是中国科学院计算技术研究所生物信息学研究组和中国科学院生物物理研究所生物信息学实验室共同开发和维护的一个提供给科学研究人员分析非编码RNA基因的综合数据平台，目前已更新至v3.0，其中收录的非编码RNA基因数目比v2.0增加一倍，达到40余万条目。NONCODE系统地编纂和整合已公布的lncRNA研究（例如表达谱，分子功能和生物学功能），v3.0还包括芯片研究重新注释的功能性lncRNA数据。在NONCODE中的非编码RNA基因数据分析平台中，还为研究人员提供了BLAST序列比对服务，非编码RNA基因在基因组中定位以及它们的上下游相关注释信息的浏览服务。为适应lncRNA数据快速更新的需要，NONCODE提供了网上提交系统，为有关最新文献报道的非编码RNA的整理提供了一个平台。所有数据都向用户开放，并且可以通过网站下载[2]。

1.3 ChIPBase：http://deepbase.sysu.edu.cn/ chipbase/

染色质免疫共沉淀结合二代测序技术（即：ChIPSeq）为转录因子和转录结合位点提供了高灵敏度的方法，该数据库正是提供这一技术的相关数据，对转录因子结合地图以及lncRNA和miRNA转录调控关系进行全面的注释和发现。ChIPBase现有数据包括六个物种不同的组织和细胞系运用543高通量测序（ChIP-seq）实验所生成的数据。此数据库尚包括通过分析数百万TFBSs而发现的数十万TF-lncRNA和TF-miRNA的调控关系。此外，ChIPBase开发了两个基因组浏览器，DeepView和GenomeView，为客户提供综合的多维数据[3]。

1.4 LNCipedia：http://www.lncipedia.org

随着高通量方法的广泛应用，越来越多的新lncRNA分子被发现，但其中仅有一些lncRNA已进行了功能注释。 LNCipedia数据库注释了21 488条不同组织来源的人lncRNA转录本。除了基本的转录信息和基因结构，该数据库还提供如二级结构信息、蛋白质编码潜能和miRNA结合位点等入口。LNCipedia向公众开放，允许用户根据不同的搜索标准查询和下载lncRNA序列和结构，并且还提供文献报道的lncRNA的链接，用户或作者可以通过Web界面提交文章。LNCipedia数据库具有三大特征：lncRNA转录本的通用命名法，蛋白编码潜能预测参考PRIDE数据库以及lncRNA所包含miRNA种子序列预测[4]。

1.5 DeepBase：http://deepbase.sysu.edu.cn/

整合了所有公开的深度测序数据，提供DeepView基因组浏览器在多层次比较分析这些数据，提供了一个综合性、互动性、多功能的网络图形界面来评估miRBase注释的miRNA基因和其它已知的非编码RNA，探讨miRNA和其他非编码RNA的表达模式，发现深度测序数据中新的miRNA和其他非编码RNA[5]。

1.6 NRED：http://jsm-research.imb.uq.edu.au/NRED

非编码RNA表达数据库，它提供了数以千计的在人类和小鼠表达的lncRNA信息。该数据库包含了微阵列和原位杂交的数据，其中大部分是第一次报道的。 NRED还提供了丰富多彩的功能性非编码RNA的辅助信息，包括进化保守性，二级结构的证据，基因组间的联系和反义链之间的关系。该数据库可进行搜索并提供数据下载[6]。

1.7 Rfam数据库：http://rfam.sanger.ac.uk

数据库以非编码RNA家族的方式收集相关数据，同一家族具有保守的 RNA二级结构。每个RNA家族都有多序列比对，二级结构预测和协方差模型。在最新版本Rfam11.0中，还包括基于基因组比对引进的超大RNA家族[7]。

1.8 lncRNAdb：http://www.lncrnadb.org/

包含已被证明在真核细胞有生物学功能的lncRNA以及具有调节功能的mRNA列表。每个条目包含的参考信息有序列、结构信息、基因组信息、表达量、亚细胞定位、保守性、功能性的证据和其他相关信息。此外，lncRNAdb被链接到UCSC基因组浏览器和NRED数据库[8]。

1.9 其他相关数据库

如RNAdb http://research.imb.uq.edu.au/RNAdb[9]，fRNAdb http://www.ncrna.org/[10]，ncRNAimprint http:// rnaqueen.sysu.edu.cn/ncRNAimprint[11]，在此不再一一赘述。

2 lncRNA与肿瘤诊断及预后判断

近年来，人们一直热衷于新诊断标志物的寻找，lncRNA因其与肿瘤的相关性成为新肿瘤标志物开发的重要来源。

在肝癌组织中以及病人外周血中一些新诊断标志物的提出，结合着传统指标可以一定程度上提高肝癌早期诊断的灵敏性和准确性。我们的研究结果显示在肝癌组织中上调表达的lncRNA-HEIH与肝癌复发概率密切相关，该lncRNA在肝癌组织中的表达量与病人的术后生存时间显著关联，肝癌组织中lncRNA-HEIH表达量越高则预示着病人的术后生存时间可能越短；同时我们的研究结果也表明在肝癌组织中特异性表达的lncRNA谱可以将癌组织和癌旁组织进行准确判别。因此，检测肝癌组织中 lncRNAHEIH的表达量结合现有一些指标，或者是联合检测若干个lncRNA的表达情况，可作为手术病人预后判断的参考指标，帮助临床医生进行决策[12]。

lncRNA在其他肿瘤中同样具有重要的预示功能。长链非编码RNA malat1，也被称为malat-1或neat2，是一个高度保守的核的非编码RNA，能够成为预测肺癌发展和转移标志之一[13]。在基因水平上，Malat1促进肿瘤生长，与肿瘤细胞的生长，运动，增殖，信号传导，免疫调节有关的基因具有相关性并与病人的生存率相关[14]。lincRNA TUG1在膀胱尿路上皮癌上调表达，高水平tug1表达与癌细胞恶性程度相关。TUG1是一种新兴的表征膀胱尿路上皮癌的疾病状态的分子，可能成为潜在的膀胱癌分子标志物和/或治疗靶点[15]。UCA1作为一种新型的膀胱癌生物标志物，Northern blot分析检测到有三种不同的转录本。在人膀胱癌的生长和肿瘤的发生中扮演着重要的角色，他们共同的区域可能具有至关重要的生物活性，可以作为膀胱癌的一种新的治疗靶标[16]。Homo sapiens ZNFX1 antisense RNA 1（ZFAS1）在乳腺组织高表达，但在乳腺肿瘤中下调，推测其与肺泡发育和乳腺上皮细胞分化有关，并且ZFAS1可作为一个抑癌基因调节乳腺癌的发生发展，是潜在的乳腺癌标志物[17]。血细胞中KCNQ1OT基因印迹丢失和H19基因的高甲基化能判断Beckwith-Wiedemann综合征的诊断和预后并与胚胎性肿瘤的风险增加有关（常见Wilms瘤）[18]。

一些lncRNA分子在多种肿瘤中均发挥重要作用，可作为广谱的肿瘤标志分子，如HOTAIR分子。在63例肝切除的肝细胞癌（HCC）中检测HOTAIR基因的表达量，显示与邻近的非肿瘤组织相比，HOTAIR在肝癌组织中过度表达。高HOTAIR基因表达与肿瘤患者肝切除术后复发的危险性增加相关[19]。在肝癌组织中高表达水平的HOTAIR是一个独立的预后因素，能够预测已接受肝移植治疗的肝癌患者的肿瘤复发（P= 0.001，危险比为3.564）。此外，在超出米兰标准的患者，高HOTAIR表达水平的患者无瘤生存期明显较短，因此HOTAIR可能是肝癌候选标志物，或潜在的治疗靶点[20]。在大肠癌中，HOTAIR表达和PRC2复合体的成员（SUZ12，EZH2和H3K27me3）的表达具有明显的相关性，高HOTAIR表达与结肠癌肝转移的进展存在紧密关联，并预示相对较差的预后[21]。HOTAIR也可通过上调miR-196a促进胃肠道间质瘤（GIST）的恶性转化，与GIST标本中高风险等级和转移密切相关，因此是恶性胃肠道间质瘤潜在的生物标志物和治疗靶点[22]。

前列腺癌中，癌细胞特异性地表达lnc PCA3，正常细胞以及其他类型组织细胞均不表达，因此PCA3已被开发应用为前列腺癌诊断的标志物[23]。PCA3的优势在于可通过尿路系统进入尿液而被检测到，尿液检测的无创性、取材方便使其具备成为筛查手段的可能性。在一项涉及108名参与者（前列腺活检后24名确诊肿瘤）的队列研究中，Hessels等[24]发现基于RT-PCR的PCA3检测具有67%的灵敏度和83%的特异性，而相对应的血清PCA特异性只有22%。PCA3水平还可以作为预后指标，已证实与肿瘤大小、临床分期和包膜外侵袭程度相关[25,26]。尿液中PCA3检测的意义不仅在于对前列腺癌诊断的贡献，还为检测体液中游离lncRNA作为肿瘤诊断标志物的探索点亮了曙光。Panzitt等[27]在肝癌患者外周血中检测到肝癌中特异性高表达的lncHULC，这一发现同PCA3一样拓宽了lncRNA的应用前景。

这些lncRNA肿瘤标志分子参与的调控过程主要有：（1）维持细胞增殖；（2）逃避生长抑制因子；（3）使复制持续进行；（4）活化侵袭和转移；（5）诱导血管生成；（6）抗细胞死亡。在过去的十年中，在癌症研究领域取得的显著进展促使人们更好地理解这些标志的功能，并最终扩展最初的概念。

3 lncRNA筛选方法

Tilling芯片和新一代的测序技术为整个人类基因组的转录本建立了丰富的档案。基于这些技术使得lncRNA的研究迅速发展。目前的各类生物芯片已经覆盖当前各个lncRNA数据库，包括用于检测已知lncRNA在不同样本之间的表达差异，或检测疾病样本中表达异常的lncRNA的芯片；发现lncRNA上游调控功能的SNP、CNV和甲基化芯片；以及覆盖面广泛的Tiling芯片等都是lncRNA筛选的有效工具，芯片技术的规模化和成熟化已经带领研究者向系统生物学的领域拓展[28,29]。与此同时，新一代测序技术更为一些新的转录本的发现提供方法并且弥补了芯片的不足[30]。

第二代测序技术（Next-generation Sequencing）的出现为DNA及RNA的测序提供了通量更高、更加敏感的方法，而且更加有利于新转录本尤其是ncRNA发现。第二代测序技术结合ChIP或RIP可以高通量的方法研究蛋白结合的DNA或RNA序列。

RIP-Seq/chip技术（RNA-Binding Protein Immunoprecipitation）用目标RNA结合蛋白的抗体把相应的RNA-蛋白质复合物沉淀下来，然后经过分离纯化就可以对于目标蛋白结合的RNA进行分析。可从高通量测序技术和芯片技术获得大量的结合RNA的信息，帮助我们更高通量地了解癌症以及其它疾病整体水平的RNA变化。

CHIRP-Seq/chip（Chromatin Isolation by RNA Puri fi cation）是一种用高通量测序技术或者芯片手段检测与RNA共同作用的RNA、DNA和蛋白的方法。首先需要设计生物素或链霉亲和素探针（包括奇数组和偶数组），将目标RNA拉下来以后，与其共同作用的RNA、DNA染色体片段就会一起附在链霉亲和素磁珠上，经过不同纯化方法，最后把RNA或染色体片段做高通量测序，这样会得到可能与目标RNA直接结合的RNA,以及该RNA能够结合到基因组的哪些区域；如果结合物是蛋白质，可以通过将蛋白质打断成短肽再通过质谱进行鉴定，或者将得到的蛋白质进行蛋白芯片杂交，获取直接与RNA相互作用的蛋白质信息。RNA Pull down技术也是类似的获取RNA-蛋白复合物的方法。

4 展望

遗传因素以外发生的转录和功能性非蛋白质编码基因，特别是那些参与疾病的lncRNA的研究价值，仍然是一个有争议的问题。在这篇综述中，我们集中于lncRNA研究中所涉及的癌症。我们列出了一些肿瘤相关lncRNA，和已知的lncRNA定位和扫描基因组跨度的工具（例如，公共数据库），并描述部分癌症中的功能性lncRNA和可能的遗传机制基础如lncRNA的表达变化，以及现有的和未来可能在治疗癌症的研究中应用的lncRNA。

近年来，lncRNA成为解释疾病尤其是癌症的发生发展机制，作为诊断、病理分型、预后判断和治疗靶点的新的候选分子，并且展示了良好的应用前景。然而，在我们可以利用lncRNA作为新的治疗和诊断靶点的时候，我们有必要进行更多的功能和结构的研究。因为要充分认识lncRNA的本质，尤其是每个生物个体的不同特征，我们的道路还是很长的。目前，我们只踏入了第一步，我们了解了许多lncRNA在癌症中的作用，观察到其与疾病的联系。但是，我们向前迈进，我们会发现新的非编码RNA，并找到它新的功能和意义，这将帮助我们能够对疾病和肿瘤有更早、更好的预测。由于越来越多新发现的非编码RNA被人们所认识，我们可以预期生命科学领域将会有更加伟大的发现，而这也为基础科学和临床研究的结合提供了广阔的舞台，为转化医学提供了契机。

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Long non-coding RNA in tumor diagnosis

LIU Feng, YANG Fu, ZHANG Ling, SUN Shuhan★
(Department of Medical Genetics, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

Non-coding RNAs (ncRNAs) are involved in a variety of diseases, and especially in the regulation of the tumor occurrence and development. Nowadays, more reserchers focus on these functional RNAs instead of protein-coding genes. With the improvement of high-throughput screening method, more and more lncRNAs are found, and are expected to become new tumor diagnostic markers and targets of cancer therapy. Also, recent studies have indicated that the lncRNA is a good candidate for clinical application in tumor diagnosis and treatment. Now, the review describes recent research progress about lncRNAs, including the usage of lncRNA databases and the relationship between lncRNAs and tumor diagnosis and prognosis.

Long non-coding RNA; Tumor Marker; Database

第二军医大学医学遗传学教研室，上海 200433

★通讯作者：孙树汉，E-mail:shsun@vip.sina.com