非霍奇金淋巴瘤诊断流程与临床检测项目

2013-04-18童杰峰杨海燕路莎莎李金范张晓红周燕洪波王云贵朱蕾吕庆华赵小英金洁

浙江医学 2013年7期

童杰峰杨海燕路莎莎李金范张晓红周燕洪波王云贵朱蕾吕庆华赵小英金洁

●继教园地

非霍奇金淋巴瘤诊断流程与临床检测项目

童杰峰杨海燕路莎莎李金范张晓红周燕洪波王云贵朱蕾吕庆华赵小英金洁

淋巴瘤（lymphoma）是一组起源于淋巴结和结外部位淋巴组织的免疫系统恶性肿瘤，其发生大多与机体免疫应答过程中淋巴系统的某种免疫细胞恶变有关。近十余年来，淋巴瘤的发病率逐年增高，在恶性肿瘤中的排名已从第11位提高到第9位，在一些经济发达国家或地区其发病率已在恶性肿瘤中排第5位。淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）两大类。非霍奇金淋巴瘤在我国较为常见，约占淋巴瘤的80%以上，为一组异质性很高的疾病，病理分型复杂，临床表现变化多端，对治疗的反应与预后也差异甚大。

淋巴瘤的诊断从发展历史来看有一个从宏观到微观，观念不断更新完善的过程。诊断标准由早年建立在组织形态学基础上的Rappaport分类，演变为建立在细胞形态学基础上的Kiel分类。上世纪70年代后期以来，随着对淋巴瘤细胞免疫表型认识的逐步加深和全面，促使Kiel分类不断改进，并产生了以细胞免疫表型为重要分类依据的Lukes&Collins分类。1994年国际淋巴瘤研究组达成共识，提出“修订的欧美淋巴瘤分类（REAL）”。2001年WHO颁布了造血与淋巴组织肿瘤新分类标准，此分类基本统一了当前对恶性淋巴瘤的分类认识，将每一种恶性淋巴瘤类型确定为独立疾病，通过形态学和免疫表型来确定肿瘤细胞的来源及分化阶段，兼顾分子遗传学和生物学特征，同时结合病因学和临床特点，根据不同的发病形式及原发部位定义每个类型。

我国的淋巴瘤诊断和发达国家相比存在着相当大的差距，而我省除少数大型综合性医院能够进行比较完整的淋巴瘤诊断外，多数医院仍然仅停留于病理和免疫组化诊断，在淋巴瘤MICM诊断和分型方面与发达国家之间的差距明显，治疗上也无法根据不同淋巴瘤的特征进行针对性的有效治疗。为了改善这一现状，本课题组参考NCCN国际淋巴瘤诊治规范，结合浙江省重大科技专项计划课题“成人非霍奇金淋巴瘤的精确诊断（MICM）和规范化基础上的个体化治疗”的研究结果起草了“非霍奇金淋巴瘤的诊断流程和临床检测项目”，拟加强对不同类型淋巴瘤的疾病特征的认识，制定合理的、具有疾病特异性和患者特异性的诊疗规范，以期提高我省淋巴瘤的诊断和治疗水平。

1 非霍奇金淋巴瘤的诊断流程

细针穿刺（FNA）或空芯针活检不能作为淋巴瘤初始诊断的依据，但在某些情况下（淋巴结不易切取或切除活检时），只要取到足够组织，结合恰当的辅助鉴别诊断技术（免疫组化、流式细胞学检查、PCR检测bcl2基因突变、IgH、TCR基因重排、FISH检测可能的染色体易位），FNA或空芯针活检可以为诊断提供足够的信息；对于CLL/SLL，一般血液及骨髓流式细胞学就可以诊断，基本上无需淋巴结活检，少部分以淋巴结活检病理首先诊断者，还需结合血液及骨髓流式细胞学，见图1。

1.1 T细胞淋巴瘤的诊断流程见图2。

1.2 B细胞淋巴瘤的诊断流程见图3。

1.2.1 小B细胞淋巴瘤诊断流程见图4。

1.2.2 中等B细胞淋巴瘤诊断流程见图5。

1.2.3 大B细胞淋巴瘤诊断流程见图6。

2 非霍奇金淋巴瘤临床检测项目

2.1 诊断及明确分期的基本项目

2.1.1 记录患者年龄等信息，进行全面的体格检查，注意淋巴结受累区域，包括韦氏环以及肝脾大小。如胃MALT淋巴瘤应检测眼、皮肤。

2.1.2 体能状态评估，包括B症状。

2.1.3 血常规、生化常规、LDH、β2-MG、尿酸、HBV-Ag、HBV-DNA、EBV-Ab及DNA检测。

图1 NHL的诊断流程

图2 T细胞淋巴瘤的诊断流程

图4 小B细胞淋巴瘤诊断流程

2.1.4 B超检查包括肝、脾、浅表和腹膜后淋巴结。治疗前应行胸腹部、盆腔CT检查，包括纵隔和腹膜后淋巴结检查（尤其是出现浅表淋巴肿大，和症状提示存在巨大淋巴结时）。

2.1.5 单侧或者双侧骨髓活检（活检组织应＞1.5～2cm）及涂片，有骨髓累及时加做骨髓染色体及免疫分型。

2.1.6 胃MALT淋巴瘤进行Hp检测。

2.1.7 外周血CD4计数（AIDS相关性B细胞淋巴瘤）。

图5 中等B细胞淋巴瘤诊断流程

图6 大B细胞淋巴瘤诊断流程

2.1.8 计算国际预后指数IPI（FLIPI、IPI）。

2.2 某些情况下有助于诊断的检查

2.2.1 免疫球蛋白定量和/或血清蛋白电泳。

2.2.2 网织红细胞计数和Coombs试验。

2.2.3 PET-CT（对于DLBCL、HL较为肯定、其余类型意义不明确）。

2.2.4 超声内镜对于结外边缘区B细胞淋巴瘤，内镜检查应做多部位活检。

2.2.5 颈部CT或MRI所有类型的NHL，如有颈部淋巴结累及，且定义为靶病灶，则应用CT或MRI评价（建议尽量以颈部CT检查来取代颈部淋巴结B超）。

2.2.6 内镜检查便血或有肠道症状时，尤其是套细胞淋巴瘤患者应作内镜检查。

2.2.7 腰穿以下情况应腰穿：（1）套细胞淋巴瘤：适用于原始细胞变异或者有中枢神经系统症状者；（2）DLBCL：如累及副鼻窦、乳腺、睾丸、脑膜旁、眶周、中枢神经系统、椎旁、骨髓，或有≥2个结外病变受累，或本身为HIV淋巴瘤；（3）Burkitt's淋巴瘤；（4）T-NHL；（5）IPI评分高、累及范围广者。

2.2.8 HIV检测 DLBCL、AIDS相关性B细胞淋巴瘤、PTCL患者作HIV检测。

2.2.9 HTLV-1 PTCL的患者作HTLV检测。

2.3 某些情况下需要检测的项目

2.3.1 育龄期妇女需行妊娠试验，讨论生育问题和精子储存。

2.3.2 HBV DNA监测（如CLL/SLL、FL、DLBCL）拟用利妥昔单抗的患者。

2.3.3 超声心动图检查（包括蒽环类和蒽二酮类药物的化疗方案）治疗前及治疗两个疗程后作超声心动图检查。

2.3.4 FL除外转化先选择重复组织活检，如无法活检采用PET检查。

2.4 常用的分子生物学遗传学检测项目

2.4.1 cyclinD1+、t（11;14）为套细胞淋巴瘤特征性的细胞遗传学异常，几乎可以占到所有病例的95%以上。

2.4.2 bcl2+、t（14;18）（IgH/bcl2融合基因）系滤泡性淋巴瘤特征性的分子生物学改变，约见于85%的患者。

2.4.3 bcl6+、t（2;3）、t（3;14）、t（3;22）可出现在30%的弥漫大B细胞淋巴瘤患者。

2.4.4 C-Myc+、t（8;14）为Burkitt淋巴瘤的诊断标志，见于90%患者。