邬升，郑世华

（三峡大学第一临床医学院，湖北宜昌443002）

酒精性肝病的研究进展

邬升，郑世华

（三峡大学第一临床医学院，湖北宜昌443002）

近年来随着社会经济的发展和人民生活水平的提高，酒精类饮品的消耗量迅速上升，我国由酒精所致肝损害呈现明显增高趋势，酒精性肝病(Alcoholic liver disease，ALD)发病率明显上升，对其研究日益引起关注，本文就近年来酒精性肝病研究中易感因素和治疗方面的进展做一综述。

肝病；酒精性；脂肪肝；肝炎；肝硬化

酒精性肝病(Alcoholic liver disease，ALD)是由于长期大量饮酒造成的肝脏损伤性疾病。ALD包括轻症酒精性肝病（MAI）、酒精性脂肪肝（AFL）、酒精性肝炎（AH）、酒精性肝纤维化（AHF）和酒精性肝硬化（AC）[1]。ALD是西方国家导致肝硬化的最主要病因。我国导致肝硬化的主要病因是病毒性肝炎，然而由酒精所致的肝硬化呈明显上升趋势，并且有年轻化和女性化的倾向，已成为肝硬化的第二大病因，因此，对ALD的研究引起了广泛关注。本文就近年来ALD方面的研究中易感因素和治疗方面的进展做一综述。

1 ALD的易感因素

ALD的易感因素主要与饮酒量、饮酒方式、性别、遗传因素、营养不良、肝炎病毒感染等有关。

1.1 饮酒量与饮酒方式关于饮酒致病的限量目前尚有争议，一般为饮酒史超过5年，乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或2周内有大量饮酒史，乙醇量＞80 g/d，但应注意性别、遗传易感性等因素的影响[2]。乙醇量（g）换算公式为饮酒量(ml)×乙醇含量(%)×0.8。有研究表明[3]，饮酒方式的不同也会对ALD的发生产生影响，空腹饮酒及不同酒精饮料的掺和饮用可增加ALD发生的危险性，一次大量饮酒较少量分次饮用危险性更大。ALD的发生与每日饮酒量、饮酒年限、饮酒方式等有关。

1.2 性别女性较男性对酒精更为敏感，摄入少量的酒精即可诱导产生ALD，同时临床症状也更为严重。女性的雌激素可加剧急性肝损伤，增强Kupffer细胞对内毒素的敏感性及提高肝脏脂多糖蛋白复合物的合成，引发炎症反应和细胞损伤[4]。同时，女性胃肠道乙醇脱氢酶活性低于男性，对酒精的代谢低，血液中酒精浓度偏高，易于发生ALD。

1.3 遗传因素和个体差异不同的个体对酒精的反应程度不一样，同时并非所有重度饮酒都会发展为ALD，提示存在个体差异，目前多数学者认为这可能与乙醇脱氢酶（ADH），乙醛脱氢酶2（ALDH2）和细胞色素p450 2E1（CYP450 2E1）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子的多态性有关[5]。同卵双生子同患ALD的概率高于异卵双生子，不同的种族ALD的发病率也不一样，提示ALD可能与遗传因素有关。

1.4 营养因素长期大量饮酒可导致蛋白质、多不饱和脂肪酸、维生素等的缺乏[6]。营养不良和酒精对肝损伤可能起协同作用。另外，机体抗氧化物质不足，摄入过多不饱和脂肪酸及铁，促进了自由基的产生，可引起肝细胞的氧化损伤。有研究表明营养不良与肝病严重程度呈正相关，在机体营养状态良好时，适量的酒精摄入一般不会引起肝损害，过量摄入时营养调节则对机体无保护作用。

1.5 肝炎病毒感染乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染与酒精所致的肝毒性呈协同作用，HCV的作用可能更突出[7]。饮酒可促进肝炎病毒体内复制，患病毒性肝炎的患者对乙醇更加敏感，这两个因素可相互促进，促进肝脏损害的进程，容易发展为ALD。

1.6 肥胖近年有研究发现，肥胖是加速肝纤维化进程发展为肝硬化的另外一个重要的危险因素[8]。肥胖可能与乙醇协同，加重肝脏损伤，增加ALD的发病风险。

2 ALD的治疗现状

ALD的治疗包括戒酒、营养支持治疗、药物治疗、肝移植等。治疗的目的为减轻肝脏损伤的严重程度，改善营养不良，对症治疗酒精性肝硬化及其并发症[9]。

2.1戒酒戒酒是治疗ALD的最重要和最根本的方法[10]。长期坚持戒酒对各型ALD均有益。对于较轻的患者，临床症状和病理表现会在较短的时间里明显改善，肝功能恢复正常或接近正常；对于较严重的患者，戒酒后症状最终也会缓解[11-12]。戒酒治疗措施包括心理治疗和药物辅助治疗。心理治疗主要为告知问题所在，提供改变行为的建议，对于较重的患者可进行认识-行为和动机增强治疗，逐渐减少饮酒量，逐步戒酒。同时可适时应用地西泮、纳曲酮等药物辅助治疗，增加戒酒率和改善戒断症状。

2.2 营养支持治疗ALD患者多伴有营养不良，需要在戒酒的基础上给予良好的营养支持，可给予高蛋白、高热量、低脂饮食，同时注意补充维生素B、C、K及叶酸，饮食宜清淡、易消化、富含营养为原则。研究表明，给予营养支持治疗可明显改善营养状况及肝功能指标，明显降低患者的死亡率[13]。

2.3 药物治疗

2.3.1 糖皮质激素激素类抗炎药通过抑制酶的逆转录活性而抑制炎症反应，对AH有良好的效果，在AH治疗中使用广泛。近40年的13项临床研究显示，类固醇激素治疗显著增加了患者短期存活率[14]。但不宜用于合并急性感染、胃肠道出血等疾病的患者。

2.3.2 已酮可可碱（PTX）PTX是一种磷酸二脂酶抑制剂，可拮抗炎性细胞因子产生抗炎作用，可用于不宜使用糖皮质激素的患者和对糖皮质激素治疗不敏感的患者（如伴有急性感染、胃肠道出血、肝肾综合征等并发症）。但PTX在成为AH常规治疗前还需进行进一步临床试验。

2.3.3 抗肿瘤坏死因子（抗TNF-α）治疗如抗TNF-α抗体（Infliximab），动物实验显示在防治大鼠酒精性肝炎有较好疗效[15]，但临床试验阶段中发现有诱发感染的风险和增加死亡率等不良反应[16-17]，其临床应用价值还有待证实。

2.3.4 抗氧化药物该类药物主要是针对氧化应激和脂质过氧化而发挥作用，常用的药物有多烯磷脂酰胆碱（PPC）、还原型谷胱甘肽（GSH）、水飞蓟素、S-腺苷-L-蛋氨酸（SAMe）、维生素E、锌、硒等，这类药物可以抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜和细胞器而发挥护肝作用，临床应用可改善肝脏的生化指标，但不宜同时用多种药物，以免加重肝脏负担和药物间的相互作用而影响疗效。

2.3.5 对抗和改善乙醇代谢的药物美他多辛是一种改善乙醇代谢的药物，可增加细胞内乙醇和乙醛脱氢酶的活性而加速体内乙醇的代谢，预防肝细胞的氧化还原系统的失衡和脂质过氧化损害[18]。该药治疗ALD安全性高，可作为治疗急、慢性酒精中毒的一线药物[19]。

2.3.6 抗纤维化药物秋水仙碱等胶原和前胶原合成抑制剂，可防止肝纤维化的形成、逆转早期肝纤维化，临床证明有一定疗效。中医的中成药或方剂（如抗纤复方Ⅰ号[20]），可改善肝脏微循环，防止细胞的损伤坏死，减轻肝纤维化等，经实验和临床研究证实，可用于肝纤维的治疗。

2.4 肝移植严重酒精性肝硬化患者可考虑肝移植，移植前需戒酒3～6个月，且无其他脏器的严重的酒精性损害[21]。ALD患者肝移植后5年和10年生存率、移植后的生活质量的改善与其他病因接受肝移植者相似[22]。

3 结语

如今ALD在我国已属于临床常见病之一，应引起广大医务人员的重视，目前对ALD的研究已取得一定进展，但是其发病机制仍未完全清楚，进一步研究其发病机制将有助于改善和提高ALD的预防和治疗。同时应加强动物实验和临床观察筛选出疗效可靠、重复性高的药物用于临床。另一方面，加强宣传教育，改变不健康的生活方式，减少酒精的摄入量，及早发现和治疗早期酒精性肝病，进行早期干预，改善ALD的预后。

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郑世华。E-mail:zshua2004@yahoo.com.cn